5 ht2a рецептор серотонина

Переключения рецептора серотонина подскажут формулы лекарств без побочных эффектов

Расположение агонистов рецептора серотонина в связывающем кармане белка

Yao Peng et al / Cell 2018

Исследователи смогли определить структуру одного из подтипов серотониновых рецепторов в комплексе с двумя препаратами – широкого и узкого спектра действия. Эти данные помогут в разработке лекарств направленного действия с меньшим количеством побочных эффектов против таких расстройств как мигрень, ожирение, депрессия и шизофрения. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Серотонин — один из основных нейромедиаторов в организме человека и выполняет разнообразные физиологические функции. Помимо роли в центральной нервной системе, серотонин принимает участие в процессах регуляции тонуса сосудов, свертывания крови, воспаления и так далее. Гормон активирует разнообразные биохимические каскады путем активации 5-HT-рецепторов, которые делятся на семь типов (5-HT₁ – 5-HT₇). Рецепторы серотонина представляют собой мишени для огромного количества медицинских препаратов, которые используются в терапии ряда нарушений, включая нарушения сна, мигрень, психические расстройства и даже ожирение. Тем не менее, учитывая разнообразие рецепторов и различие опосредуемых ими функций, применение подобных препаратов чревато побочными эффектами, причем нежелательные эффекты возникают даже при активации рецепторов внутри одного типа.

Рецепторы 5-HT_2С-подтипа рассматриваются как перспективная мишень в терапии ожирения (их селективным агонистом в данном случае является препарат лоркасерин). Однако случайная активация очень похожих на них рецепторов 2a и 2b-подтипов может привести к побочным эффектам в виде галлюцинаций, напоминающих эффект ЛСД, и патологии сердечного клапана.

Приблизиться к решению проблемы разработки максимально селективных препаратов может помочь определение структуры рецепторов, например, методом рентгеноструктурного анализа кристаллов белка. Группа исследователей, включая сотрудников Технического университета Шанхая (Китай), университета Северной Каролины (США), университета Южной Калифорнии (США) и МФТИ (Россия) разрешила структуры рецепторов серотонина 5-HT_2С-подтипа в комплексе с двумя препаратами — эрготамином и ритансерином.

Схема, поясняющая действие двух разных лигандов рецептора серотонина

источник

Серотонин. Как работает «гормон счастья»?

Серотонин (или 5-гидрокситриптамин, 5-HT) — это моноаминовый нейромедиатор, который преимущественно задействован в кишечной нервной системе и ЦНС. Он может быть как тормозным, так и возбуждающим в зависимости от того с какими рецепторами взаимодействует.

Серотонин имеет популярный образ гормона счастья и благополучия, однако его биологическая функция куда более сложна и многогранна. Он вовлечен в функции познания, вознаграждения, обучения, памяти и множество других физиологических процессов. Серотонин важен для организма: без него повышается подверженность к стрессу, снижается психоустойчивость, возникают проблемы с восприятием мира.

В 1935 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером был найден неизвестный амин, сокращающий гладкую мускулатуру. Эрспамер назвал его «энтерамином». Однако некоторые ученые предположили, что он повторно нашел уже известный тогда адреналин. Несколько позже, в 1948 году Морис Раппорт, Ирвин Пейдж и Арда Грин нашли сосудосуживающее вещество в крови, которое они назвали «серотонином». В 1952 году выяснилось, что серотонин — это энтерамин.

Что такое серотонин?

В человеческом мозге около 86 млрд нейронов, работающих как единая слаженная система. Между собой они контактируют через специальные отростки — синапсы. Выделяя из синапсов сигнальные молекулы, которые взаимодействуют с рецепторами, они вызывают биохомические реакции в других нейронах и клетках. Эти сигнальные молекулы называются нейромедиаторами (нейротрансмиттерами). Серотонин — один из таких нейромедиаторов.

Стоит отметить, что серотонин не является исключительно нейромедиатором. Он также циркулирует в крови и обнаруживается во всех тканях и органах, где выполняет гормональные и защитные функции. В ЦНС обнаруживается преимущественно в ядрах шва, расположенных в стволе мозга.

Какие функции у серотонина?

У серотонина много функций. Он играет важную роль в регулировании температуры тела, настроения, сна, свертываемости крови, сексуальности и аппетита. Влияет на тонус гладкой мускулатуры сосудов и кишечника, метаболизм костей, интеллектуальные функции, выработку молока, регенерацию печени и деление клеток. Серотонин и дофамин участвуют в контроле тошноты и осуществлении акта рвоты.

Рассмотрим некоторые из функций серотонина подробнее:

• Сон. Серотонин является предшественником мелатонина – основного гормона эпифиза, регулирующего циркадный ритм. При недостатке мелатонина человек не может уснуть, качество сна снижается.
• Контроль настроения. При нехватке серотонина человек становится нервным. Особенно хорошо это заметно утром, когда человек просыпается в угнетенном (злом) настроении.
• Регулировка аппетита. При высоком уровне «гормона счастья» человек чувствует себя сытым. Поэтому при плохом настроении (низкой активности нейромедиатора) люди предпочитают «заесть» стресс чем-то с высоким содержанием углеводов – шоколадом или фаст-фудом.
• Либидо. Серотонин регулирует сексуальное возбуждение, однако при переизбытке гормона оно заметно снижается. Например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышают уровень серотонина у людей с депрессией, но от 20 до 70% пациентов, принимающих их, испытывают ряд симптомов, связанных с сексуальной дисфункцией.

Заболевания, связанные с серотонином

Низкий уровень серотонина может вызывать агрессивное поведение, клиническую депрессию, мигрени, раздражительность желудка, фибромиалгию и различные нервные расстройства.

Высокие дозы серотонина в крови могут быть симптомом остеопороза или метастазирующей карциноидной опухоли в полости живота, а также медуллярного рака, поражающего ткани щитовидной железы. Содержание серотонина в крови от 101 до 283 нг/мл является нормой.

Биосинтез

Серотонин синтезируется в нейронах мозга (около 10%), а также в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (около 90%). В крови он циркулирует преимущественно в тромбоцитах и не оказывает прямого влияния на мозг. Эти две серотониновые системы полностью разделены, потому что серотонин из крови не может пересечь защитный барьер мозга (ГЭБ).

Синтез серотонина происходит в два этапа:

1. Из незаменимой аминокислоты триптофан образуется 5-гидрокситриптофан (5-HTP). В образовании участвует фермент 5-триптофангидроксилаза, а также железо, кальций, магний, витамины B6 и B9;
2. Из 5-HTP образуется серотонин. В образовании участвует фермент декарбоксилаза ароматических аминокислот, а также цинк, магний, витамины С и B6.

Без аминокислоты триптофан синтез «гормона счастья» невозможен, потому что самостоятельно организм ее не вырабатывает, а получает с пищей. При включении в рацион продуктов с высоким содержанием триптофана повышается качество сна и настроение. К таким продуктам относятся лосось, птица, яйца, молоко, орехи.

На синтез серотонина также влияет количество солнечного света. В те дни, когда на улице достаточно солнечного света, у человека улучшается настроение, однако в осеннее и зимнее время может появиться депрессия. Связано это как минимум с двумя факторами. Первое — с излишним превращением серотонина в мелатонин при недостатке света. Второе — с выработкой витамина D, который действует как гормон, влияя на гены 5-триптофангидроксилазы (гены TPH-1 и TPH-2).

Распад (деградация) серотонина осуществляется ферментом моноаминоксидаза (МАО-А).

Серотониновые рецепторы

Только у серотонина наблюдается такое большое количество рецепторов. Из всего многообразия у него выделяют семь семейств рецепторов, которые имеют свои подтипы и особенности.

За исключением ионотропного семейства 5-HT3 серотониновые рецепторы метаботропны, состоят из семи доменов и связаны с G-белками.

Отличия метаботропных и ионотропных рецепторов:

• Ионотропные. Представляют собой ионные каналы, которые открываются или закрываются при контакте с лигандом (в нашем случае это серотонин). В результате чего изменяется мембранный потенциал клетки и происходит передача/торможение импульса.
• Метаботропные. Рецепторы, работающие через внутриклеточные сигнальные механизмы. Связывание с лигандом ведет к изменению метаболизма нейронов (снижение/увеличение уровня вторичных мессенджеров, нейротрофических факторов и т.д).

Кроме лиганда с рецепторами взаимодействуют и другие вещества. Одни из них могут блокировать рецептор, они называются антагонисты (перекрывают канал рецептора, не позволяя лиганду взаимодействовать с ним, но в то же время сами его не активируют). Например, основной механизм действия некоторых противорвотных средств основан на блокировке 5-НТ₃ рецепторов (трописетрон, доласетрон, ондансетрон и другие).

В противоположность антагонистам существуют агонисты — вещества, которые могут конкурировать с лигандом за активацию рецептора. Например, наиболее известными агонистами среди наркотиков являются галлюциногены: ЛСД, мескалин, псилоцибин, DMT и другие. Их все объединяет высокий уровень аффинности (родственности) к 5-HT_2A рецептору серотонина.

После активации рецептора молекула серотонина забирается обратно в пресинаптический нейрон для повторной упаковки и использования. За эту работу отвечает специальный белок — серотониновый транспортер (5-HTT).

Как проявляется дефицит серотонина и его избыток

Дефицит серотонина может возникнуть при недостатке сна, белка, витаминов и минералов (особенно витамина-D), при чрезмерном употреблении алкоголя, кофеина и наркотиков, плохой физической активности.

Как уже упоминалось выше, при дефиците серотонина повышается риск депрессии, но и здесь важную роль могут играть рецепторы, а именно гены, которые их кодируют. Наиболее часто депрессия встречается у обладателей G аллели rs6295 (ген HTR1A) или с генотипом G/G и А аллели rs6311 (ген HTR2A) или с генотипом A/A. Поэтому есть предположение, поддерживаемое статистическими данными, что склонность к депрессии передается по наследству. Низкий серотонин также способствует социофобии и низкой самооценке.

Отдельно стоит отметить корреляцию между самоубийствами и серотониновыми нейронами. В одном исследовании было обнаружено, что самоубийцы имели на 20% меньше серотониновых нейронов по сравнению со средними показателями. Другой странностью было то, что число рецепторов 5-HT_1A в их мозге было даже выше, чем у здоровых людей.

Однако и слишком высокий уровень серотонина сулит проблемы. Гормон способен повышать артериальное давление (повышение нагрузки на сердце), однако еще большей возможной проблемой является серотониновый синдром.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром (или серотониновая интоксикация) — это опасное для жизни состояние, возникающее из-за избытка серотонина. Избыток может возникнуть при приеме определенных наркотиков, лекарств и трав в больших количествах или усиливающих комбинациях. Например, из-за сочетание антидепрессантов, ингибиторов МАО и богатых триптофаном продуктов. Клинические проявления нередко возникают в течение нескольких минут после приёма препарата, однако в 60% случаев это происходит в течение 6 часов.

Классический серотониновый синдром включает триаду симптомов, представленных вегетативными изменениями, психическими и нервно-мышечными расстройствами. Обычно характеризуется учащенным сердцебиением, повышением артериального давления, температуры (в тяжелых случаях может превышать 41,1°С) и лихорадкой. Признакам изменения психики свойственен быстрый рост, они могут проявится как небольшое волнение и закончиться галлюцинациями или комой.

Другие признаки серотонинового синдрома:

• Появление дрожи во всем теле, «гусиной кожи», сокращения мышц;
• Тошнота с последующей рвотой;
• Нарушение сознания и боли в голове;
• Нарушение работы ЖКТ – диарея;
• Учащенное дыхание и озноб;
• Чрезмерная потливость и слезотечение.

Лечение обычно заключается в поддерживаемой помощи в виде внутривенных вливаний. Отменяются все лекарства, которые могли вызвать это состояние. Также иногда применяются антагонисты серотониновых рецепторов. В особо тяжелых случаях может понадобиться вентиляция легких и активное охлаждение тела (обрызгивания холодной водой, обдувание тела, холодные обёртывания).

Имеется ряд фармакологических препаратов, влияющих на серотониновую систему. Например, противовирусные и антибиотики (ритонавир, фуразолидон), противорвотные (метоклопрамид), препараты против мигрени (суматриптан) и кашля (декстрометорфан), препараты для похудения (сибутрамин). Список приведен в качестве примера и далеко не полный, поэтому всегда рекомендуется советоваться с врачом перед применением того или иного препарата.

Как повысить серотонин

Для синтеза серотонина в первую очередь требуется триптофан, поэтому для повышения его количества необходимо употреблять продукты с данной аминокислотой. Она содержится в богатой белками пище, особенно в следующих продуктах:

В медицине серотонин повышают антидепрессантами, но существуют куда более щадящие добавки. Триптофан в чистом виде продается в аптеке, а в интернет магазинах можно найти прекурсор серотонина 5-HTP или Бакопу Монье (Брами), которая увеличивает естественный синтез этого прекурсора почти вдвое (примеры магазинов: раз, два, три). SAMe и Омега-3 — две другие полезные добавки.

Более того, на данный нейромедиатор можно повлиять не используя различные травы и добавки. Больше Солнца, медитация, массаж и активный образ жизни будут хорошими помощниками, чтобы поднять ваш серотонин и оптимизм.

На этом все. Надеемся, что данная статья вам понравилась. Если вы нашли ошибки в тексте или неверную информацию, пожалуйста, напишите об этом в комментариях.

источник

Серотонин. История двух рецепторов

Серотонин (5HT) – это загадка среди нейромедиаторов, он очень много где участвует, но ни за что не отвечает (Перефразирование Барри Якобса, исследователя серотонина. В заметке про каберголин мы уже сталкивались с тем, что серотонин одновременно замедляет наступление оргазма, с другой – оргазм без него невозможен.

Попытался пролить свет на серотониновую загадку небезызвестный нам Кархарт-Харрис в одноименной заметке Serotonin and brain function: a tale of two receptors.

Основная идея Кархарта-Харриса построена на антагонизме роли различных типов 5-HT рецепторов: 1A-рецепторы (далее 5HT-1AR, 1AR) отвечают за пассивную кооперацию со внешним раздражением, а 2А-рецепторы (далее 5HT-2AR, 2AR) отвечают за активную кооперацию со «стрессом».

Рисунок выше. ПЭТ снимки здоровых людей. 1AR (слева) и 2AR (справа) с использованием радио-лигандов, селективных для каждого вида рецепторов.

Мы знаем 14 видов рецептора 5HT, но для целей противопоставления ограничимся двумя.

5HT-2A рецепторы наиболее выражены в ассоциативной части коры, так называемой Default Mode Network, также известной как сеть пассивного режима работы мозга. В рамках структурной локализации 2А-рецепторы наиболее выражены на дендритах возбуждающих глутаматергических пирамидальных нейронов.

5HT-1A рецепторы наиболее выражены в среднем мозге, лимбической системе и корковой области. Агонизм 1А-рецепторам вызывает гиперполяризацию клетки (тормозящая функция).

Только структурный анализ показал нам, что:

5HT-2A – кора, Default Mode Network, возбуждающая роль;

5HT-1A – в основном лимбическая система, тормозящая роль.

Серотонин, импульсивность и агрессия

Точная роль 5НТ нам пока неизвестна, но мы определенно можем связать дефицит/избыток этого нейромедиатора с различными психическими отклонениями и патологиями.

Серотонин в низкой концентрации тесно связан в исследованиях с импульсивностью, агрессией, суицидальным поведением. Все субстраты, после которых серотонин усиливают свою функцию (триптофан, МДМА, фенфлурамин итд), снижают проявление подобной симптоматики.

1А агонисты снижают агрессию и импульсивность, на счет 2А-агонистов исследований меньше, но применение псилоцибина или ЛСД (2А-агонисты) не связано с агрессивным поведением.

В данном случае рецепторы дополняют друг друга.

Тревожные расстройства, серотонин и стресс

На текущий момент распространена гипотеза, что серотонин смягчает нежелательные психические состояния, способствует терпению – негативно модулирует тревогу. Снижение 5НТ в переднем мозге усиливало тревожное поведение, хронический прием СИОЗС снижает общую тревожность.

5HT-1AR сконцентрированы в основном в лимбической системе, преимущественно в гиппокампе. Стимуляция этих рецепторов оказывает тормозящее воздействие на пирамидальные нейроны. Негативная регуляция активации 1А рецепторов вполне объясняет применение СИОЗС и прямых 1А агонистов (как буспирон) как анксиолитических лекарств.

Сюда же хочется добавить наказание. Самый эффективный способ высвободить серотонин – наказание. Серотонин смягчает психологический дистресс в подобных обстоятельствах, способствует релизиентности (способности вынести стресс). Можно утверждать, что серотонин с 1А рецепторными сигналами снижает гиперактивность связанных со стрессом «цепей» во время незначительного и умеренного стресса, таким образом обеспечивая пассивную кооперацию.

Активация 2А рецепторов, напротив, имеет возбуждающее воздействие: усиливает пластичность, эмоциональную и психическую вовлеченность в стрессовой ситуации. Окно пластичности, эмоциональной вовлеченности в окружающий мир открывает значительные возможности для поведенческих терапий и работы с пациентом.

Экстрафармакологическую модель антагонизма 1А и 2А рецепторов можно продемонстрировать на примере поедания кактуса. Для чистоты аналогии допустим, что чем дольше едим, тем больнее колются иголки. Вначале стресс неприятен, но терпим, — организм пытается «собрать волю в кулак» «малой кровью», активируя в основном лимбическую систему и тормозя нашу панику и тревогу. Когда процесс становится воистину нестерпимым, то активируется серотонин в коре с 2А рецепторами, и мы можем прийти к мысли, что были созданы для поедания кактуса, параллельно активно минимизируя урон за счет усилившейся когнитивной функции и пластичности.

Серотонин и обучение

Есть (хоть и несколько противоречивые) сведенья, что хронический прием СИОЗС усиливает нейрогенез в гиппокампе и способность к обучению. С другой стороны, довольно много доказательств, что активация 1А рецепторов снижает когнитивные способности и ухудшает обучение. «За уши» это можно притянуть за счет основной нозологии СИОЗС – депрессии. Пациент, которому СИОЗС снимают симптомы депрессии, будет учиться лучше аналогичного пациента без курса лечения.

Активация 2А рецепторов связана с повышенной способностью к обучению, с когнитивной гибкостью. Серототиновые нейроны коры активируются у животных в фазе активного обучения, когда их предположение о причинно-следственных связях оказывается неверным, и им приходится оперативно «переучиваться» на месте. Что говорит о роли 2А рецептов в познании окружающего мира, вовлечения в него, если хотите.

Настроение, депрессия и серотонин

Серотонин был открыт в 40-ые (в кишечнике), в мозге был найден в 50-ые. Воздействие на серотонин и его рецепторы было значительным фармакологическим прорывом в лечении депрессии. Текущая парадигма предполагает дисбаланс (как правило снижение) серотонина у больных депрессий. Не смотря на критику этих устоев, психофармакология прошла по пути: МАО-ингибиторы > Трициклические антидепрессанты > Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – то есть была связана с увеличением концентрации 5HT и разрабатывала агонисты его рецепторов.

Большой нюанс антидепрессантов заключается в том, что они воздействуют в основном на 1A рецепторы (лимбическую систему), помогая тем самым более безболезненно продолжать «есть кактус». Что снижает стресс, агрессию, тревогу, но и оказывает общий тормозящий эффект. Отсюда мы получаем аноргазмии, роботизированность общения людей на антидепрессантах.

Активация же 2А рецепторов дает нам эмоциональную лабильность, пластичность и когнитивную гибкость, которые позволяют нам переоценить факторы стресса и с наибольшей выгодой для себя изменить свое поведение в стрессовой ситуации.

Из последнего факта и выходит терапевтический потенциал серотонергических психоделиков и более чем впечатляющие результаты текущих исследований в депрессии, где псилоцибин добрался в США уже до 3-ей клинической стадии.

Серотонин и 2 его рецептора. Итоги:

• в основном лимбическая система;
• тормозящая функция;
• функция пассивной кооперации: повышается способность противостоять незначительному и среднему стрессу;

• в основном в коре, особенно агрегирующей Default Mode Network;
• возбуждающая функция;
• функция активной кооперации: усиливается пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность – повышается способность к активной адаптации в неблагоприятной ситуации.

3 Responses

В лечении ГТР активация 2А рецепторов тоже помогает?

Психика не та сфера, где будут однозначные ответы.
И я не верю в чисто фармакологическое решение дисфункций психики.

Активация 2А (особенно галлюциногенами) может спровоцировать паническую атаку и сильно ухудшить ситуацию.

С другой же стороны. Тревога и/или депрессия могут быть проявлениями травм. Допустим, поведенческой адаптацией организма к какой-то проблеме из детства. В таком случае активация 2А с опытным и знающим терапевтом может помощь добраться до сути проблемы и адресно проработать ее.

источник