Пролактиномы и нефункционирующие аденомы являются самыми распространёнными аденомами гипофиза. Больные с аденомами гипофиза попадают к врачу жалобами, относящимися к дисфункции эндокринной системы, такими как: бесплодие, снижение либидо и галакторрея или с неврологическими жалобами, например, с головной болью или нарушениями зрения. Диагноз часто ставится после нейровизуализационного метода исследования, выполненного по другому поводу, без наличия симптомов, такая находка называется инциденталома гипофиза. Гиперсекреция гормонов дисфункциональным гипофизом может привести к появлению классических клиническим синдромом, наиболее часто встречается гиперпролактинемия (при гиперсекреции пролактина), акромегалия (гиперсекреция гормона роста) и болезни Кушинга (гиперсекреция адренокортикотропного гормона). Проводя диагностику при подозрении на аденому гипофиза, следует провести полную оценку функции гипофиза, потому что гипопитуитаризм встречается довольно часто. Лечение аденом гипофиза зависит от типа опухоли, при наличии показаний в лечении должны принимать участие эндокринолог и нейрохирург. Препаратами выбора в лечении пролактином являются агонисты допамина. Небольшие нефункционирующие аденомы и пролактиномы при отсутствии симптомов немедленного лечения не требуется, пациентам показано только наблюдение.
Аденомы гипофиза являются наиболее распространенными поражениями этой железы [1]. Аденомы гипофиза — доброкачественные новообразования, 10-15% внутричерепных образований являются аденомами гипофиза. Встречаемость аденом гипофиза была исследована в нескольких больших работах, однако недавнее исследование, проведённое в Великобритании показало, что их встречаемость несколько выше, чем раньше считалось — 77.6 на 100,000 человек [2]. По результатам вскрытий и рентгенологических исследований встречаемость аденом может достигать 20%, но большинство этих опухолей являются инциденталомами, не имеющих клинического значения.[3, 4] Врачи общей практики зачастую первыми видят больных с аденомами гипофиза, являющимися либо случайными находками, либо предъявляющими специфические жалобы.
Клинические рекомендации
Клинические рекомендации
Сила рекомендации
Ссылки
У всех больных с симптомами аденомы гипофиза следует измерить уровень пролактина в сыворотке
В диагностике аденомы гипофиза следует использовать МРТ
Если аденома гипофиза прилежит в зрительному перекрёсту, следует провести формальное исследование полей зрения.
Если пролактиномы и макропролактиномы вызывают симптомы, показаны агонисты допамина.
Каберголин является препаратом выбора среди агонистов допамина в лечении пролактиномы.
Пациентам с аденомами, секретирующими гормон роста или адренокортикотропный гормон, и больным с бессимптомными нефункционирующими макроаденомами показано хирургическое удаление
Классификация аденом гипофиза
Аденомы гипофиза классифицируют по происхождению первичных клеток и по секретируемому гормону (Табл 1 [5, 12]).
Если аденома не секретирует достаточного количества гормона, чтобы его можно было бы определить в крови или не приводит к появлению клинических симптомов, её считают нефункционирующей. Пролактиномы составляют 40-57% всех аденом, на втором месте — нефункционирующие аденомы 28-37%: затем аденомы, секретирующие гормон роста — 11-13% и АКТГ-продуцирующие аденомы 1-2%. Аденомы гипофиза, синтезирующие фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон или тироидстимилурующий гормон встречаются редко.[2, 13] Аденомы также классифицируют по размеру. Аденома 10 мм и более считается макроаденомой, меньше 10 мм — микроаденомой. Микроаденомы встречаются несколько чаще, чем макроаденомы (57.4% и 42.6%).13
Табл 1. Классификация и клинические проявления аденом гипофиза
Тип клеток
Секретируемый гормон
Клинический синдром
Презентация
Диагностика
Лабильное настроение, проксимальная мышечная слабость, изменения кожи, изменение черт лица, набор веса, депрессия, гирсутизм, снижение либидо, нарушение менструального цикла
Акромегалия, гигантизм (елси аденома развилась до закрытия зон роста)
Увеличение размера кистей и стоп, изменение черт лица (большая челюсть), синдром запястного канала, гипергидроз, общая слабость, слабость проксимальной мускулатуры, снижение либидо, нарушение менструации
Гипертензия, огрубление черт лица, гипертрофия левого желудочка, кардиомиопатия, висцеромегалия, гиперкальцемия, зоб
Сердечно-сосудистые заболевания, диабет, сонное апноэ, повышение риска рака толстой кишки, остеопороз
Уровень инсулиноподобного фактора роста-1
Тест на супрессию пероральной глюкозой (75 гр) и измерение уровня гормона роста через 2 часа
Тиреоидстимулирующий гормон, тироксин
Аденомы из смешанных клеток
Любая комбинация гормонов
Различные, в зависимости от преобладающего гормона
Симптомы от масс-эффекта, гипопитуитаризм, бессимптомное течение
Симптомы от масс-эффекта, гипопитуитаризм, бессимптомное течение
Симптомы от масс-эффекта, гипопитуитаризм, бессимптомное течение
Гипофиз расположен под гипоталамусом (Рис 1). Снизу он окружен костным выступом из клиновидной кости, называемым «турецким седлом» или «sella turcica», сверху над гипофизом находится зрительный перекрёст. Растущая аденома сдавливает зрительный перекрёст снизу, он «масс-эффекта» возможно появление головных болей. Помимо этого разрушение или сдавление гипофиза аденомой может привести к возникновению частичного или полного гипопитуитаризма.[5]
Аденомы гипофиза — доброкачественные опухоли, которые берут своё происхождение от одного из пяти типов клеток, составляющих переднюю часть гипофиза (лактотрофные, гонадотрофные, соматотрофные, кортикотропные или тиреотропные клетки). Иногда опухоли состоят из комбинации этих клеток. Аденомы гипофиза являются истинными неоплазмами, имеющими моноклональное происхождение.[14] Гиперсекреция или снижение ингибирование гормоноов гипотаамо-гипофизальной оси приводит к появлению определенного сочетания эндокринных симптомов, которые часто встречаются у больных с аденомами гипофиза.
Клинические проявления аденом гипофиза
Аденомы гипофиза клинически проявляются двумя путями: синдромами избытка или дефицита гормонов, неврологическими симптомами от сдавления окружающих тканей растущей аденомой, также иногда аденомы обнаруживаются случайно при применении визуализационного метода диагностика, назначенного по другому поводу.
Гормональные симптомы
Аденома гипофиза может приводит к развитию синдромов гиперсекреции гормонов — чаще всего встречается гиперпролактинемия, акромегалия и болезнь Кушинга (табл. 1 5). С другой стороны, аденома гипофиза может проявляться полным или частичным гипопитуитаризмом, чаще всего гипогонадизмом. Гипопитуитаризм возникает при подавлении нормальной секреции гормонов — либо по причине прямого сдавления гипофиза, либо (как при гиперпролактинемии) по причине ингибирования пульсирующей секреции ЛГ, что приводит к неадекватной стимуляции гонад.[6] Клинические проявления зависят от пола пациента, кроме того у женщин, клинические проявления различны в пре- и пост-меноппаузе. Слабость и снижение либидо встречаются и у мужчин, и уженщин. У мужчин характерна эректильная дисфункция, у женщин до менопаузы гипогонадизм проявляется олигоменорреей или аменоррей (табл. 1 11).
Неврологические симптомы
Самыми часто встречающимися неврологическими симптомами у больных с аденомой являются головные боли и нарушения зрения. Неврологические симптомы более характерны для нефункционирующих аденом и гонадотрофных аденом, потому что эти опухоли не секретируют достаточного количества гормонов, чтобы вызывать гормональные симптомы, и их обнаружение затягивается до тех пор, пока они не начинают вызывать «масс-эффект».[11] Головные боли, которые объясняют растяжением твёрдой мозговой оболочки носят неспецифический характер и необязательно коррелируют с размером опухоли.[5]
Когда опухоль растёт, она сдавливает зрительный перекрёст снизу, что приводит к выпадению полей зрения, обычно к битемпоральной гемианопии.[6] Если аденома начинает расти латерально в кавернозный синус, она может сдавить проходящие там черепено-мозговые нервы II (окуломоторный), IV (трохлеарный) и VI (отводящий). При более сильной компрессии и при инвазии аденомы в зрительный нерв, происходит снижение остроты зрения. В отличие от выраженности головной боли, степень нарушения зрения коррелирует с размерами опухоли. Многие пациенты не замечают наушений зрения, потому что они обычно развиваются постепенно.[15] Другие неврологические проявления — истечение спинномозговой жидкости из носа, судороги, питуитарная апоплексия встречаются редко.
Табл 2. Диагностические тесты при подозрении на аденому гипофиза
Анализ
Показания
Изменение и норма*
Клиническое значение
Свободный кортизол суточной мочи
Сбор мочи должен быть полным за сутки
Ложноположительное повышение у женщин, принимающих эстрогены
Диагностическим считается превышение нормы в 4 раза
Определение источника избытка кортизола
Повышение (6 — 48 пикогр/мл(1 — 11 пикомоль/л))
Если источник повышенного кортизола в гипофизе или имеет эктопическую локализацию, уровень АКТГ повышен
Снижение (1.5 — 3 пикогр/мл (6 — 11 пкмоль/л ))**
Точное измерение невозможно у женщин, получающих контрацептивы или гормоны
Значения изменяются в зависимости от фазы менструального цикла
Снижение (4.2 — 13 наногр/дл (54 — 167 пкмоль/л))
Снижение T4 при нормальном или сниженном ТТГ говорит о вторичном гипотиреозе (возможно от гипофизарной дисфункции)
*— Нормы различны в различных лабораториях. Нормальный цифры приведены для взрослых.
**— Нормы различаются по полу, возрасту и гормональному статусу.
***— Нормы сильно различаются по возрасту
Случайные находки
Всё более широкое применение и улучшение чувствительности компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии способствует случайному обнаружению многих образований гипофиза, которые клинические никак себя не проявляли. Результаты аутопсий и рентенологических исследований показывают, что 10-20% аденом гипофиза являются случайными находками.[3,4]
Диагностический подход к аденоме гипофиза
Диагностический подход при подозрении на аденому гипофиза зависит от имеющихся симптомов. От контролируемых исследований не было получено специфических рекомендаций, поэтому современные рекомендации основываются на мнении экспертов и экстраполяциях с обзервационных исследований.[6-9, 16, 17]
Гормональные симптомы
Пациенты с симптомами избытка гормонов скорее всего имеют функционирующую аденому. Обследование должно быть направлено на выявление специфического гиперсекреторного синдрома (табл. 1 6). Также следует обратить внимание на симптомы дефицита гормонов, т.к. гипопитуитаризм встречается в 30% случаев аденом гипофиза,[13,16] и дефицит гормонов нужно учитывать при подборе лечения. Согласно рекомендациям, следует исследовать эндокринную панель тестов, [7 9] в которую входит пролактин, инсулиноподобный фактор роста-1, ЛГ/ФСГ, ТТГ, Т4, и начальный тест на избыток кортизола — свободный кортизол в суточной моче, либо поздний ночной уровень кортизола в слюне, либо низкодозовый тест на супрессию дексаметазоном. Все три последних теста имеют примерно одинаковую точность (положительный коэффициент вероятности [LR+] = 10.6, отрицательный коэффициент вероятности [LR–] = – 0.16; LR+ = 8.8, LR– = 0.07; and LR+ = 16.4, LR– = 0.06, соответственно).[12] Тест супрессии с дексаметазоном и суточный свободный кортизол в моче имеют наиболее высокую специфичность (97% и 91%, соответственно), также в пользу их использования имеется большее число доказательств (табл 2 [6-12, 17-19]). Если после данных исследований диагноз остаётся неясным, выполняют проверку эндокринной функции в динамике. Высокий уровень пролактина (250 мкг/л или 10,870 пкмоль/л и выше) говорит в пользу наличия пролактиномы, и против других причин гиперпролактинемии (напр., гипотиреоза, некоторых препаратов, непролактиновых аденом, беременности, почечной недостаточности)[9, 17] Уровень пролактина в сыворотке выше 500 мкг/л (21,739 пкмоль/л) практически являются диагностическим для макропролактиномы (98% специфичность), правда такой высокий уровень отмечается только у трети больных (35% чувствительность).[17]
Опухоли гипофиза не секретирующие пролактин могут вызвать небольшое повышение пролактина за счёт сдавления ножки гипофиза, это ведет к подавлению ингибирования высвобождения пролактина, данный феномен называется «сталк-эффектом» — «stalk effect».[6,17]
Неврологические симптомы
При подозрении на опухоль гипофиза лучшим первичным диагностическим методом является МРТ.[7] При обнаружении образований в турецком седле МРТ имеет чувствительность 61-72% и специфичность 88-90%.[20,21] Исследование можно проводить как с усилением гадолиниумом, так и без него. КТ хуже визуализирует зрительный перекрест. Если МРТ по каким-то причинам противопоказана или недоступна, допустимо выполнение КТ с тонкими срезами (1.5 мм или тоньше), коронарные проекции улучшают качество исследования[22] (рис 2 и 3).
Рис. 2 Макроаденома гипофиза (стрелка) на компьютерной томографии
Рис. 3 Макроаденома гипофиза на магнитно-резонансной томографии
Если у пациента есть зрительные симптомы, или если при визуализации обнаруживается сдавление зрительного нерва, пациента направляют на исследование полей зрения и офтальмологический осмотр.[7] Исследование полей зрения также может быть показана даже в отсутствие зрительных симптомов, потому что ранее не распознанный дефицит полей зрения обнаруживается в 10% случаев случайно обнаруженных опухолей гипофиза.[15,16]
Инциденталома
Если опухоль гипофиза обнаруживается случайно, диагностика направлена на выяснения гормональной функции опухоли (рис 4[7]). Единого мнения по объёму необходимых исследований при оценке инциденталомы нет, особенно если речь идёт о микроаденомах. По рекомендациям Общества Эндокринологии 2011 года, требуется полная оценка функции гипофиза, даже если у больного нет симптомов.[7] Основанием для подобных рекомендаций является эффективность раннего лечения пролактиномы и раннего обнаружения гормонально активных аденом (особенно АКТГ-продуцирующих) в предотвращении поздних осложнений. Большинство больных не нуждаются в хирургическом лечении, согласно экспертному мнению, обязательно динамическое наблюдение гормональной функции и повторное применение визуализационных методов диагностики.[7] Клинических исследований по выявлению наилучшего подхода для данных исследований не проводилось.
Диагностика и лечение инциденталомы гипофиза
Адапатировано из Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al.; Endocrine Society. Pituitary incidentaloma: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):899.
Лечение аденомы гипофиза
Лечение аденом гипофиза преследует три основные цели: снижение гиперсекреции гормонов и устранение клинических проявления гиперсекреции, уменьшение размера опухоли для уменьшения масс-эффекта и коррекция дефицита гормонов (табл 3[9,10, 23-27]).
Большая часть пролактином поддается консервативному лечению агонистами допанима. В США одобрено использование бромкриптина («Парлодел») и каберголина. Ингибируя высвобождение пролактина из переднего гипофиза, эти препараты устраняют симптомы гиперпролактинемии, уменьшают размер опухоли и часто восстанавливают репродуктивную функцию.[9, 17, 28] В нескольких контролируемых исследованиях была показана большая эффективность и лучшая переносимость каберголина по сравнению с бромкриптином. У пациентов, получавших каберголин, было отмечено более быстрое восстановление нормального зрения, регулярных месячных и меньше желудочно-кишечных побочных эффектов.[23,24]
Самыми частыми побочными эффектами агонистов бромкриптина являются тошнота, рвота и слабость. Долгосрочное применение высоких доз эрголиновых агниство допамина при лечении болезни Паркинсона увеличивает риск развития дисфункции клапанов сердца, однако данного побочного эффекта не наблюдается при краткосрочном использовании этих препаратов в более низких дозах, применяемых в лечении пролактином.[29]
Несмотря на то, что агонисты допамина не одобрены официально для применения во время беременности, видимо для беременных они безопасны.[28] Так как по бромкриптину накоплено больше данных, он является рекомендованным при беременности препаратом.[9, 28] Всем женщинам с пролактиномой, желающим забеременеть, показана консультация специализирующегося в этой области эндокринолога.
Консервативное лечение членом, секретирующих АКТГ, менее эффективно, чем лечение пролактином, основным методом их лечения является транссфеноидальная резекция.[7, 25, 30] Аналоги сомастатина, такие как октреотид (Сандостатин) и лантреотид (Соматулин) ингибируют секрецию гормона роста и пролиферацию соматотрофов, в результате уменьшается размер опухоли и выраженность симптомов избытка гормонов. Антагонист рецепторов гормона роста пегвисомант (Соматоверт) уменьшает продукцию инсулиноподобного фактора роста-1, который ответственен за большую часть симптомов при акромегалии.[26] Для уменьшения симптомов, вызванных опухолями, секретирующими АКТГ, при невозможности проведения оперативного лечения применяют препараты, ингибирующие стероидогенез в надпочечниках (кетоконазол, метирапон (Метопирон), митотан(Лизодрен) и мифепристон (Мифепрекс)) (табл3[9, 10, 23-27]). Эти препараты не влияют на размер опухоли и не способны нормализовать функцию гипофиза.[27] Размер опухоли можно уменьшить с помощью радиотерапии или радиохирургии, при этом возможна нормализация эндокринной функции. Особенно эти методы часто используют для лечения остаточных пост-резекционных аденом.[27, 31, 32]
Табл.3 Рекомендации по лечению наиболее распространённых аденом гипофиза
