Агонисты и антагонисты серотонина

Серотонин. Как работает «гормон счастья»?

Серотонин (или 5-гидрокситриптамин, 5-HT) — это моноаминовый нейромедиатор, который преимущественно задействован в кишечной нервной системе и ЦНС. Он может быть как тормозным, так и возбуждающим в зависимости от того с какими рецепторами взаимодействует.

Серотонин имеет популярный образ гормона счастья и благополучия, однако его биологическая функция куда более сложна и многогранна. Он вовлечен в функции познания, вознаграждения, обучения, памяти и множество других физиологических процессов. Серотонин важен для организма: без него повышается подверженность к стрессу, снижается психоустойчивость, возникают проблемы с восприятием мира.

В 1935 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером был найден неизвестный амин, сокращающий гладкую мускулатуру. Эрспамер назвал его «энтерамином». Однако некоторые ученые предположили, что он повторно нашел уже известный тогда адреналин. Несколько позже, в 1948 году Морис Раппорт, Ирвин Пейдж и Арда Грин нашли сосудосуживающее вещество в крови, которое они назвали «серотонином». В 1952 году выяснилось, что серотонин — это энтерамин.

Что такое серотонин?

В человеческом мозге около 86 млрд нейронов, работающих как единая слаженная система. Между собой они контактируют через специальные отростки — синапсы. Выделяя из синапсов сигнальные молекулы, которые взаимодействуют с рецепторами, они вызывают биохомические реакции в других нейронах и клетках. Эти сигнальные молекулы называются нейромедиаторами (нейротрансмиттерами). Серотонин — один из таких нейромедиаторов.

Стоит отметить, что серотонин не является исключительно нейромедиатором. Он также циркулирует в крови и обнаруживается во всех тканях и органах, где выполняет гормональные и защитные функции. В ЦНС обнаруживается преимущественно в ядрах шва, расположенных в стволе мозга.

Какие функции у серотонина?

У серотонина много функций. Он играет важную роль в регулировании температуры тела, настроения, сна, свертываемости крови, сексуальности и аппетита. Влияет на тонус гладкой мускулатуры сосудов и кишечника, метаболизм костей, интеллектуальные функции, выработку молока, регенерацию печени и деление клеток. Серотонин и дофамин участвуют в контроле тошноты и осуществлении акта рвоты.

Рассмотрим некоторые из функций серотонина подробнее:

• Сон. Серотонин является предшественником мелатонина – основного гормона эпифиза, регулирующего циркадный ритм. При недостатке мелатонина человек не может уснуть, качество сна снижается.
• Контроль настроения. При нехватке серотонина человек становится нервным. Особенно хорошо это заметно утром, когда человек просыпается в угнетенном (злом) настроении.
• Регулировка аппетита. При высоком уровне «гормона счастья» человек чувствует себя сытым. Поэтому при плохом настроении (низкой активности нейромедиатора) люди предпочитают «заесть» стресс чем-то с высоким содержанием углеводов – шоколадом или фаст-фудом.
• Либидо. Серотонин регулирует сексуальное возбуждение, однако при переизбытке гормона оно заметно снижается. Например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышают уровень серотонина у людей с депрессией, но от 20 до 70% пациентов, принимающих их, испытывают ряд симптомов, связанных с сексуальной дисфункцией.

Заболевания, связанные с серотонином

Низкий уровень серотонина может вызывать агрессивное поведение, клиническую депрессию, мигрени, раздражительность желудка, фибромиалгию и различные нервные расстройства.

Высокие дозы серотонина в крови могут быть симптомом остеопороза или метастазирующей карциноидной опухоли в полости живота, а также медуллярного рака, поражающего ткани щитовидной железы. Содержание серотонина в крови от 101 до 283 нг/мл является нормой.

Биосинтез

Серотонин синтезируется в нейронах мозга (около 10%), а также в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (около 90%). В крови он циркулирует преимущественно в тромбоцитах и не оказывает прямого влияния на мозг. Эти две серотониновые системы полностью разделены, потому что серотонин из крови не может пересечь защитный барьер мозга (ГЭБ).

Синтез серотонина происходит в два этапа:

1. Из незаменимой аминокислоты триптофан образуется 5-гидрокситриптофан (5-HTP). В образовании участвует фермент 5-триптофангидроксилаза, а также железо, кальций, магний, витамины B6 и B9;
2. Из 5-HTP образуется серотонин. В образовании участвует фермент декарбоксилаза ароматических аминокислот, а также цинк, магний, витамины С и B6.

Без аминокислоты триптофан синтез «гормона счастья» невозможен, потому что самостоятельно организм ее не вырабатывает, а получает с пищей. При включении в рацион продуктов с высоким содержанием триптофана повышается качество сна и настроение. К таким продуктам относятся лосось, птица, яйца, молоко, орехи.

На синтез серотонина также влияет количество солнечного света. В те дни, когда на улице достаточно солнечного света, у человека улучшается настроение, однако в осеннее и зимнее время может появиться депрессия. Связано это как минимум с двумя факторами. Первое — с излишним превращением серотонина в мелатонин при недостатке света. Второе — с выработкой витамина D, который действует как гормон, влияя на гены 5-триптофангидроксилазы (гены TPH-1 и TPH-2).

Распад (деградация) серотонина осуществляется ферментом моноаминоксидаза (МАО-А).

Серотониновые рецепторы

Только у серотонина наблюдается такое большое количество рецепторов. Из всего многообразия у него выделяют семь семейств рецепторов, которые имеют свои подтипы и особенности.

За исключением ионотропного семейства 5-HT3 серотониновые рецепторы метаботропны, состоят из семи доменов и связаны с G-белками.

Отличия метаботропных и ионотропных рецепторов:

• Ионотропные. Представляют собой ионные каналы, которые открываются или закрываются при контакте с лигандом (в нашем случае это серотонин). В результате чего изменяется мембранный потенциал клетки и происходит передача/торможение импульса.
• Метаботропные. Рецепторы, работающие через внутриклеточные сигнальные механизмы. Связывание с лигандом ведет к изменению метаболизма нейронов (снижение/увеличение уровня вторичных мессенджеров, нейротрофических факторов и т.д).

Кроме лиганда с рецепторами взаимодействуют и другие вещества. Одни из них могут блокировать рецептор, они называются антагонисты (перекрывают канал рецептора, не позволяя лиганду взаимодействовать с ним, но в то же время сами его не активируют). Например, основной механизм действия некоторых противорвотных средств основан на блокировке 5-НТ₃ рецепторов (трописетрон, доласетрон, ондансетрон и другие).

В противоположность антагонистам существуют агонисты — вещества, которые могут конкурировать с лигандом за активацию рецептора. Например, наиболее известными агонистами среди наркотиков являются галлюциногены: ЛСД, мескалин, псилоцибин, DMT и другие. Их все объединяет высокий уровень аффинности (родственности) к 5-HT_2A рецептору серотонина.

После активации рецептора молекула серотонина забирается обратно в пресинаптический нейрон для повторной упаковки и использования. За эту работу отвечает специальный белок — серотониновый транспортер (5-HTT).

Как проявляется дефицит серотонина и его избыток

Дефицит серотонина может возникнуть при недостатке сна, белка, витаминов и минералов (особенно витамина-D), при чрезмерном употреблении алкоголя, кофеина и наркотиков, плохой физической активности.

Как уже упоминалось выше, при дефиците серотонина повышается риск депрессии, но и здесь важную роль могут играть рецепторы, а именно гены, которые их кодируют. Наиболее часто депрессия встречается у обладателей G аллели rs6295 (ген HTR1A) или с генотипом G/G и А аллели rs6311 (ген HTR2A) или с генотипом A/A. Поэтому есть предположение, поддерживаемое статистическими данными, что склонность к депрессии передается по наследству. Низкий серотонин также способствует социофобии и низкой самооценке.

Отдельно стоит отметить корреляцию между самоубийствами и серотониновыми нейронами. В одном исследовании было обнаружено, что самоубийцы имели на 20% меньше серотониновых нейронов по сравнению со средними показателями. Другой странностью было то, что число рецепторов 5-HT_1A в их мозге было даже выше, чем у здоровых людей.

Однако и слишком высокий уровень серотонина сулит проблемы. Гормон способен повышать артериальное давление (повышение нагрузки на сердце), однако еще большей возможной проблемой является серотониновый синдром.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром (или серотониновая интоксикация) — это опасное для жизни состояние, возникающее из-за избытка серотонина. Избыток может возникнуть при приеме определенных наркотиков, лекарств и трав в больших количествах или усиливающих комбинациях. Например, из-за сочетание антидепрессантов, ингибиторов МАО и богатых триптофаном продуктов. Клинические проявления нередко возникают в течение нескольких минут после приёма препарата, однако в 60% случаев это происходит в течение 6 часов.

Классический серотониновый синдром включает триаду симптомов, представленных вегетативными изменениями, психическими и нервно-мышечными расстройствами. Обычно характеризуется учащенным сердцебиением, повышением артериального давления, температуры (в тяжелых случаях может превышать 41,1°С) и лихорадкой. Признакам изменения психики свойственен быстрый рост, они могут проявится как небольшое волнение и закончиться галлюцинациями или комой.

Другие признаки серотонинового синдрома:

• Появление дрожи во всем теле, «гусиной кожи», сокращения мышц;
• Тошнота с последующей рвотой;
• Нарушение сознания и боли в голове;
• Нарушение работы ЖКТ – диарея;
• Учащенное дыхание и озноб;
• Чрезмерная потливость и слезотечение.

Лечение обычно заключается в поддерживаемой помощи в виде внутривенных вливаний. Отменяются все лекарства, которые могли вызвать это состояние. Также иногда применяются антагонисты серотониновых рецепторов. В особо тяжелых случаях может понадобиться вентиляция легких и активное охлаждение тела (обрызгивания холодной водой, обдувание тела, холодные обёртывания).

Имеется ряд фармакологических препаратов, влияющих на серотониновую систему. Например, противовирусные и антибиотики (ритонавир, фуразолидон), противорвотные (метоклопрамид), препараты против мигрени (суматриптан) и кашля (декстрометорфан), препараты для похудения (сибутрамин). Список приведен в качестве примера и далеко не полный, поэтому всегда рекомендуется советоваться с врачом перед применением того или иного препарата.

Как повысить серотонин

Для синтеза серотонина в первую очередь требуется триптофан, поэтому для повышения его количества необходимо употреблять продукты с данной аминокислотой. Она содержится в богатой белками пище, особенно в следующих продуктах:

В медицине серотонин повышают антидепрессантами, но существуют куда более щадящие добавки. Триптофан в чистом виде продается в аптеке, а в интернет магазинах можно найти прекурсор серотонина 5-HTP или Бакопу Монье (Брами), которая увеличивает естественный синтез этого прекурсора почти вдвое (примеры магазинов: раз, два, три). SAMe и Омега-3 — две другие полезные добавки.

Более того, на данный нейромедиатор можно повлиять не используя различные травы и добавки. Больше Солнца, медитация, массаж и активный образ жизни будут хорошими помощниками, чтобы поднять ваш серотонин и оптимизм.

На этом все. Надеемся, что данная статья вам понравилась. Если вы нашли ошибки в тексте или неверную информацию, пожалуйста, напишите об этом в комментариях.

источник

СЕРОТОНИН

СЕРОТОНИН (Serotoninum, син.: 5-окситриптамин, 5-OT, энтерамин) — биологически активное вещество из группы индолилалкиламинов. В хим. отношении представляет собой 3-(бета-аминоэтил)-5-гидроксииндол; C₁₀H₁₂N₂O:

С. широко распространен в природе. Он обнаружен во многих съедобных и несъедобных растениях, в т. ч. в ядовитых для человека, а также в ряде моллюсков и других беспозвоночных, в яде нек-рых насекомых, в тканях всех позвоночных. У млекопитающих и человека до 90% серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника (0,9—8,6 мкг на 1 г свежей ткани), в связи с чем С. вначале был назван энтерамином. Много С. содержится также в тромбоцитах человека и теплокровных животных (2,4 ± 0,5 мкмоль на 1 г белка). Концентрация С. в цельной крови колеблется от 0,05 до 0,2 мг/л. В значительных количествах С. накапливается в тучных клетках кожи,в ткани легких, селезенки, почек, печена. Содержание С. в разных отделах ц. н. с. неодинаково. В наибольших количествах он обнаруживается в области гипоталамуса и среднего мозга. Относительно меньше С. содержится в таламусе, гиппокампе, мозжечке и сером веществе спинного мозга. Большие количества С. обнаружены в эпифизе (у человека до 22,8 мкг/г), причем максимальное содержание С. в этой железе отмечается в дневное время, минимальное — в ночное. Клетки, способные синтезировать и накапливать С., относят к АПУД-системе, или системе APUD (Amine precursor uptake and decarboxylation), т. e. к системе клеток, осуществляющих захват предшественников аминов и декар-боксилирование последних (см. АПУД-система).

Физико-химические свойства и методы определения. В виде свободного основания С. представляет собой белый порошок без запаха, мало растворимый в метиловом и 95% этиловом спирте. Нерастворим в абсолютном этиловом спирте, пиридине, хлороформе, этилацетоне, эфире, бензине; t°пл 209—212°; мол. вес (масса) 176,2. При pH 5,4 водный р-р серотонина имеет максимумы поглощения при 275 и 293 мкм. При pH 4,0 облучение р-ров серотонина ультрафиолетовым светом с длиной волны 295 мкм вызывает флуоресценцию с максимумом в области 550 мкм.

В связи с тем, что в форме свободного основания С. нестабилен, его выделяют в виде различных солей (напр., пикриновой, адипиновой, салициловой и др.) или в виде креатинин-сульфатного комплекса. Последний представляет собой кристаллический порошок светло-желтого цвета без запаха. Растворим в воде, бутаноле, гептане, ацетоне, ледяной уксусной к-те; t°пл 207 — 216°; мол. вес (масса) 405.

Для определения С. в тканях используют гл. обр. гистохимические методы исследования (см.), основанные на восстановлении аммиачного серебра, реакции с солями диазония или хромаффинной реакции, а также на возбуждении флюоресценции (см.): голубоватой в нефиксированных срезах или золотистожелтой в фиксированных формалином срезах. В биол. жидкостях С. определяют с помощью биологических, химических, хроматографических и флюориметрических методов (см. Флюориметрия, Хроматография). В клин, практике, напр, при диагностике карциноидного синдрома (см. Карциноид), уровень биосинтеза С. в организме оценивают обычно путем определения суммы 5-оксииндолов или содержания 5-оксииндолил уксусной к-ты в моче.

Обмен серотонина. В организме С. образуется из триптофана (см.), к-рый вначале гидроксилируется под влиянием триптофангидроксила-зы с образованием 5-окситриптофана (лимитирующий этап). Затем под влиянием декарбоксилазы 5-окситриптофан декарбоксилируется и превращается в С. В норме на образование С. расходуется ок. 1 — 3% поступающего в организм с пищей триптофана, при карциноиде — до 60%, что вызывает гиперсеро-тонинемию и признаки карциноидного синдрома. Синтезированный С. накапливается в клеточных депо в форме гранул (до 75%) и в свободной форме (до 25%).

Основной путь разрушения С.— окислительное дезаминирование под влиянием МАО (см. Моноаминоксидазы). Образующийся при этом 5-оксииндолилацетальдегид окисляется под влиянием альдегид-дегидрогеназы в 5-оксипндолилуксусную к-ту, к-рая выводится почками (в норме в среднем 5,0 ± 0,65 мг в сутки). Активность МАО наиболее высока в клетках, содержащих С. Небольшая часть С. подвергается N-ацетилированию. В эпифизе из С. сначала образуется N-ацетилсеротонин, превращающийся под влиянием оксииндол-0-метил-трансферазы гл. обр. в N-ацетил -5-метокси-триптамин — мелатонин (см.), к-рый рассматривается как гормон эпифиза. Кроме того, в эпифизе образуются и другие индолы, напр. 5-окситриптофол, 5-метокситрипто-фол. Активация N-ацетилирующе-го фермента опосредуется Р-адрено-рецепторами.

Этанол и резерпин могут усиливать протекающий с участием альдегидредуктазы процесс восстановления 5-оксииндолилацетальдегида в 5-окситриптофол. Однако восстановлению подвергается лишь ок. 1 % 5-оксииндолилацетальдегида. В нек-рых тканях С. в небольших количествах может метаболизиро-ваться путем N-метилирования с участием фермента индоламин-N-метилтрансферазы, обнаруженного в ткани легких и мозга человека, в результате чего в организме образуется буфотенин (N, N-диметилтриптамин), обладающий галлюционогенными свойствами. Кроме того, метаболиты С. из числа 5-оксииндолов могут подвергаться дальнейшим превращениям под влиянием дециклизирующего фермента и переаминированию (см. Трансаминирование), в результате чего образуются окрашенные продукты обмена С.

Одним из биол. механизмов поддержания в организме оптимального уровня физиологически активного С. является серотонинопексия (см.).

Содержание

Взаимодействие серотонина с серотонинергическими рецепторами

Согласно современным представлениям С. оказывает влияние на функции различных органов и тканей путем взаимодействия со специфическими чувствительными к нему се-ротонинергическими рецепторами, к-рые, по-видимому, относятся к числу хеморецепторов мембранного типа. С помощью фармакол. методов исследования (применение антагонистов С.) выделено три типа клеточных чувствительных к С. рецепторов. Они получили обозначение D-, М-, и Т-серотонинергических рецепторов.

D-серотонинергические рецепторы, к-рые блокируются диэтиламидом лизергиновой кислоты (см.) и дибензилином, локализуются в основном в гладкой мускулатуре внутренних органов. Взаимодействие С. с этими рецепторами сопровождается сокращениями гладких мышц. М-серотонинергические рецепторы блокируются морфином и нек-рыми другими веществами. Они расположены гл. обр. в вегетативных ганглиях. Влияя на эти рецепторы, С. вызывает ганглиостимулирующий эффект. Т-серотонинергические рецепторы (блокируются типиндолом) обнаружены в сердечно-легочной рефлексогенной зоне. Действуя на них, С. вызывает коронарный и легочный хеморефлексы. В головном мозге обнаружены как D-, так М-серото-нинергические рецепторы. Предполагают, что в ц. н. с. имеются также и Т-серотонинергические рецепторы. Взаимодействие С. со специфическими рецепторами сопровождается активацией аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного образования циклического аденозинмонофосфата. В нек-рых органах (напр., в гладких мышцах кишечника) под влиянием С. повышается образование циклического гуанозинмонофосфата.

Роль серотонина в деятельности нервной системы. В ц. н. с. серотонин играет роль медиатора синаптической передачи нервных импульсов (см. Медиаторы). Представление о медиаторной функции С. впервые высказали Броди и Шор (В. В. Brodie, P. A. Shore, 1957) на основании данных о наличии в мозге животных и человека специфической системы нейронов, синтезирующих С. Образующийся в этих нейронах С. продвигается по аксонам, достигает их термина лей и, высвобождаясь из последних, взаимодействует с серотонинергическими рецепторами других нейронов.

Основное количество синтезирующих С. нейронов находится в ядрах шва (nuclei raphe), расположенных в центральной части среднего и продолговатого мозга. Наличие в этих ядрах С., их локализацию и связи с другими отделами ц. н. с. установили шведские ученые Дальстрем и Фуксе (A. Dahlstrom, К. Fuxe, 1964) с помощью гистохимических методов исследования. Они предложили также классификацию ядер, содержащих серотонинсинтезирую-щие нейроны, согласно к-рой в мозге имеется 9 таких ядер. Указанные ядра обозначают латинской буквой В с соответствующими цифровыми индексами. Наиболее каудаль-но расположенные бледное (В1) и темное (В2) ядра находятся в продолговатом мозге. Они дают начало нисходящим к спинному мозгу аксонам, окончания к-рых распределяются сегментарно на всем его протяжении. Наиболее рострально расположенные дорсальное (В7) и медианное (В8) ядра шва находятся в среднем мозге и дают начало восходящим серотонинергическим путям, идущим к промежуточному и конечному мозгу. Нейроны остальных ядер имеют короткие аксоны, оканчивающиеся в структурах ствола мозга и мозжечка. Нейроны перечисленных ядер, отходящие от них аксоны и их терминали рассматриваются как специфическая серотонинергическая система мозга, анатомически связанная с другими его отделами.

Описаны два основных серотонин-ергических пути: мезолимбический (от ядра В8 к гиппокампу, гипоталамусу, перегородке и лимбической коре) и мезостриатный (от ядра В7 к стриатуму, таламусу, гипоталамусу и неокортексу). Терминали этих путей в указанных структурах распределены неравномерно. Так, в неокортексе наблюдается возрастание их плотности от нижних слоев к верхним и преобладание аксоден-дритических контактов над аксосома-тическими, что характерно для неспецифических структур мозга.

С помощью электронно-микроско-пического метода установлено, что эти контакты представлены варикозными расширениями безмиелиновых волокон, содержащими гранулы С. В связи с этим предполагают, что высвобождающийся из них С. может оказывать дистантное влияние на соседние образования. Такая организация контактов серотонинерги-ческих терминалей создает возможность модулирующего влияния серотонинергических структур мозга на активность корковых нейронов и характер их ответов на сигналы, поступающие по специфическим афферентным путям, идущим сгг органов чувств, чем и определяется участие этих структур в процессах восприятия, переработки и фиксации информации. Наличие указанных влияний подтверждено с помощью электрофизиол. методов исследования. Установлено, напр., что С. оказывает влияние на вызванные сенсорными стимулами потенциалы мозга. Особенности организации се-ротонинергической системы мозга и ее широкие связи с другими отделами ц. н. с. обусловливают участие этой системы в регуляции многих функций организма и сложных форм поведения. При этом большую роль играет взаимосвязь серотонинерги-ческой системы мозга с нейросекреторными ядрами гипоталамуса (см.), имеющими ближайшее анатомо-функ-циональное отношение к гипофизарно-адреналовой системе.

Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции общего уровня активности ц. н. с., циклов сна — бодрствования, общей двигательной активности, разных форм эмоционального поведения, процессов памяти и обучения. При этом весьма важным является взаимодействие серотонинергической системы мозга с другими нейромедиа-торными его системами, в т. ч. с нора дренергической. Так, модулирующие влияния серотонинергической и норадренергической систем мозга, усиливающиеся при повышении эмоционального напряжения, имеют существенное значение для обработки информации. Выделение С. из терминалей усиливает циркуляцию возбуждения в нейронных системах, связанных с восприятием и фиксацией информации, и способствует переходу нейродинамической фазы фиксации следов памяти в фазу структурно-метаболических изменений, т. е. преобразованию кратковременной памяти в долговременную, Принимая участие в регуляции эмоционального состояния, С. играет большую роль в формировании эмоциональной памяти (см.).

Сопряженные влияния серотонинергической и норадренергической систем мозга в значительной мере определяют фазовую структуру сна (см.), т. е. соотношение медленноволновой и парадоксальной фаз сна. При этом серотонинергическая система имеет преимущественное отношение к организации медленноволновой фазы сна. У животных повышение в физиол. пределах активности серото-нинергических структур мозга сопровождается снижением общего уровня двигательной и ориентировочно-последовательной активности. У людей при приеме триптофана (основного источника С.) отмечается углубление сна и снижение двигательной активности.

Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции сексуального поведения. Установлено, что повышение уровня С. в мозге сопровождается угнетением половой активности, а снижение содержания серотонина в ц. н. с. ведет к ее повышению. В эксперименте на животных установлено также, что серотонинергическая система мозга принимает участие в регуляции агрессивных состояний. Об этом свидетельствует тот факт, что снижение ее активности путем локальных разрушений среднемозговых ядер шва или с помощью фармакол. средств, угнетающих биосинтез С., сопровождается усилением агрессивности, а повышение уровня С. в мозге — ее ослаблением.

Серотонинергическая система мозга, очевидно, принимает участие в регуляции восприятия боли (см.), т.к. болевая чувствительность у животных понижается при увеличении содержания серотонина в ц. н. с., а при угнетении биосинтеза С. в мозге (напр., после введения п-хлорфе-нилаланина) повышается. От содержания серотонина в ц. н. с. зависит также степень выраженности болеутоляющего действия морфина и других наркотических анальгетиков. Установлено, напр., что на фоне повышения содержания С. в мозге анальгетический эффект морфина усиливается и удлиняется. При угнетении биосинтеза серотонина в ц. н. с. болеутоляющее действие морфина ослабляется. На основании этих фактов предполагают, что С. наряду с эндогенными опиоидными пептидами (см. Опиаты эндогенные) участвует в регуляции функций так наз. антиноцицептивной системы мозга, ослабляющей восприятие боли. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о влиянии серотонинергической системы мозга на возбудимость вазомоторных и терморегулирующих центров, а также рвотного центра. Влияние С. на функции нек-рых эндокринных желез обусловлено, по-видимому, не только его прямым действием, но и центральными механизмами, т. к. в под-бугорной области мозга обнаружены терминали серотонинергических нейронов, стимуляция к-рых сопровождается усилением выделения кортиколиберина (см. Гипоталамические нейрогормоны), пролактина (см.) и соматотропного гормона (см.).

Роль С. в регуляции функций периферической нервной системы мало изучена. Известно лишь, что С. усиливает передачу нервных импульсов в вегетативных ганглиях, а также повышает их реакции на электрическое раздражение преганглионарных волокон и введение ганглио-стимулирующих веществ, напр, ацетилхолина. Описанные эффекты обусловлены взаимодействием С. с М-серотонинергическими рецепторами, локализующимися в вегетативных ганглиях (см. Вегетативная нервная система).

Влияние серотонина на функции других систем организма

Согласно экспериментальным данным влияние С. на сердечно-сосудистую систему характеризуется гл. обр. изменениями сердечного ритма и АД. При этом в зависимости от условий эксперимента и вида животного изменения АД могут иметь фазный характер, т. к. возникающая после введения С. гипотензия может сменяться гипертензией, после к-рой иногда вновь развивается гипотензия. Это объясняется тем, что на тонус сосудов С. оказывает как прямое, так и рефлекторное влияние. Действуя на рефлексогенные зоны сердца и легких, С. вызывает бра-дикардию и гипотензию, а его прямое воздействие на гладкую мускулатуру приводит к спазму сосудов и повышению АД. Не исключено, что в механизмах действия С. на сердечно-сосудистую систему могут участвовать и нек-рые иные факторы, напр, выделение гистамина и катехоламинов под влиянием С., его ганглиостимулпрующее действие и др.

Влияние С. на жел.-киш. тракт проявляется в основном повышением секреции пепсина и муцина слизистой оболочкой желудка и усилением перистальтики кишечника.

С. имеет важное значение в механизмах гемостаза, т. к. высвобождение депонированного в тромбоцитах С. сопровождается их агрегацией и спазмом поврежденного сосуда. Кроме того, С. повышает тромбо-пластическуго активность, а также активность II, V и VI факторов свертывания крови. В связи с этим С. используют в клин, практике в качестве гемостатического средства.

На функции нек-рых эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы, яичников и др.) С. оказывает как прямое, так и опосредованное стимулирующее влияние, к-рое проявляется при введении С. в больших дозах.

Значение нарушений обмена серотонина в патологии. Участие С. в регуляции различных функций организма определяет необходимость изучения роли нарушений обмена С. в патологии, и в частности в психопатологии.

Предполагают, что нарушения обмена С. имеют значение в патогенезе депрессивных состояний, шизофрении и эпилепсии. Представления о значении дефицита серотонина в ц. н. с. в развитии депрессий подтверждается результатами постморталь-ного исследования (в мозге больных с депрессией обнаруживают пониженное содержание С.), а также данными об антидепрессивном эффекте предшественников С. (напр., триптофана) и лекарственных веществ, способствующих накоплению серотонина в ц. н. с. (напр., ингибиторов МАО и нек-рых других антидепрессантов). Вместе с тем известно, что блокаторы серотониновых рецепторов пизотифен и миансерин также оказывают леч. эффект при депрессиях. Однако данная гипотеза, формируя представление об участии С. в генезе только монополяр-ных депрессий, не позволяет судить о его роли в развитии других форм депрессий, при к-рых определенную роль наряду с С. могут играть изменения баланса других аминов, напр, норадреналина.

Предполагают также, что извращение обмена С. играет известную роль в патогенезе психотических расстройств при шизофрении. Это подтверждают данные о повышении содержания метаболитов С. (напр., буфотенина), обладающих галлюциногенными свойствами, у больных шизофренией с выраженной психотической симптоматикой. При отсутствии такой симптоматики у больных шизофренией не обнаружено указанных изменений метаболизма С.

О роли нарушений обмена С. при эпилепсии высказывают противоречивые точки зрения. Общепризнанным является мнение о том, что истощение запасов серотонина в ц. н. с. сопровождается снижением порога судорожной активности.

Функциональная недостаточность серотонинергической системы мозга, очевидно, служит основным патогенетическим фактором в развитии постаноксической рефлекторной мио-клонии и нек-рых других ее форм (см. Гиперкинезы). Исходя из этих представлений, для лечения миоклонуса используют препараты, повышающие содержание С. в центральной нервной системе, напр, клоназепам, а также комбинации предшественника серотонина альфа-триптофана с ингибиторами МАО.

Роль С. в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний мало изучена. Нарушения обмена С., по-видимому, имеют значение в патогенезе мигрени (см.), т. к. во время приступа мигрени в крови и мозге содержание С. падает, а после окончания приступа повышается. Однако при мигрени леч. эффект оказывают не только препараты, способствующие накоплению С. (напр., ингибиторы МАО), но и нек-рые блокаторы D-серотонинергических рецепторов, напр, метисергид и ципрогептадин.

Несомненно наличие связи между развитием эндомиокардиального фиброза и накоплением С. в организме, напр, вследствие избыточного поступления С. с пищей (бананы, ананасы и др.), что наиболее часто отмечается у жителей нек-рых р-нов Африки. Развитие данной патологии возможно также при кар-циноидном синдроме вследствие повышенного образования С. в организме. Накоплением С. в крови объясняют и многие другие проявления карциноидного синдрома — бронхоспазм, диарею, боли в животе и др. (см. Карциноид). С повышением выделения С. из энтерохромаффинных клеток кишечника связывают также основные признаки демпинг-синдрома (см. Постгастрорезекционные осложнения). О роли С. в патогенезе язвенной болезни желудка существуют взаимоисключающие точки зрения.

В патогенезе воспалительных реакций С. имеет меньшее значение, чем такие медиаторы воспаления, как простагландины (см.) и кинипы (см.). По экспериментальным данным, С. вместе с гистамином (см.) может обусловливать нек-рые начальные проявления острого воспаления (см.), напр, повышение сосудистой проницаемости, экссудацию в очаге воспаления. Однако на нек-рых моделях воспаления (напр., при термическом ожоге) не установлено сколько-нибудь захметного участия G. в развитии воспалительной реакции тканей. О роли С. как медиатора аллергических реакций — см. Медиаторы аллергических реакций.

Агонисты и антагонисты серотонина

Вещества, к-рые при взаимодействии с серотониновыми рецепторами вызывают свойственные С. эффекты, рассматриваются как его агонисты, а вещества^ препятствующие действию С. и его агонистов на соответствующие рецепторы, — как антагонисты С.

Агонистами С. являются трипта-мин, 4-окситрыптамин, бензофура-новые и бензотиофеновые аналоги триптамина, квипазин. Подобно С. они вызывают сокращение гладких мышц, торможение или усиление импульсной активности нейронов ц. н. с., возбуждение нейронов вегетативных ганглиев и окончаний чувствительных нервов, ускорение агрегации тромбоцитов. Другие структурные аналоги С., напр. 5-метокситриптамин (мексамин), 5-метилсеротонин, N-алкил-замещенные триптахмина или серотонина, гармин, гарман, индол-3-ацетамидин, являются парциальными (частичными) агонистами. В больших дозах они ослабляют эффекты С.

Антагонисты С. принадлежат к разным классам хим. соединений. Избирательно действующими антагонистами С. являются производные лизергиновой кислоты (см.) — диэтиламид лизергиновой к-ты (ДЛК), 2-бром-ДЛК, метисергид. Это конкурентные антагонисты С. по действию на гладкие мышцы. Многие другие вещества, напр, ципрогептадин, производные индола и карболина, а также нейролептики из числа производных фенотиазина (аминазин) и бутирофена (пипампе-рон) — сильные, но неспецифические антагонисты серотонина, т. к. они препятствуют действию на гладкие мышцы также гистамина, катехоламинов, ацетилхолина, ионов бария и калия.

ДЛК и метисергид противодействуют возбуждающему действию С. на нервные клетки мозга, но не устраняют его влияния на нейроны вегетативных ганглиев. Конкурентными антагонистами С. по действию на вегетативные ганглии являются морфин и другие наркотические анальгетики. Влияние С. на ганглионарные нейроны неспецифически ослабляется местноанестезирующими и м-холиноблокирующими (атропин) средствами, фенотиазинами, производными индола (м-хлорбензилбу-фотенидин-бромидом) и гуанидина. Коронарный и легочный хеморефлексы (рефлекторная брадикардия и гипотензия), возникающие вследствие возбуждающего влияния С. на окончания афферентных волокон блуждающих нервов в сердце и легких, не устраняются ни ДЛК, ни морфином, но подавляются типиндолом, а также нек-рыми производными индола и гуанидина.

В соответствии с наличием антагонистов, специфически подавляющих определенные эффекты С., серотонинергические рецепторы клеток подразделяют на разные типы.

Агонисты С. используют гл. обр. в экспериментальных исследованиях. Из антагонистов С. в мед. практике применяют метисергид, ципрогепта-дин, цинансерин и пизотифен (сандомигран). Их назначают при кар-циноидном синдроме и демпинг-синдроме, при ангионевротических нарушениях аллергической природы и бронхиальной астме, а также при мигрени.

Агонисты и антагонисты С. можно рассматривать как одну из подгрупп так наз. серотонинергических средств. К другой подгруппе этих средств относят вещества, к-рые в отличие от агонистов и антагонистов С. не взаимодействуют с серотониновыми рецепторами, а влияют на серото-нинергические процессы путем изменения синтеза, депонирования, высвобождения или обратного захвата С. серотонинсодержащими клетками.

Так, ингибиторы синтеза серотонина (д-хлорфенилаланин и др.) и вещества, нарушающие депонирование С., напр, резерпин (см.), тетрабеназин и др., опустошают запасы лабильно и стабильно связанного С. в энтерохромаффинных, тучных и серотонинергических нервных клетках. Опустошение депо С. в серотонинергических нейронах приводит к угнетению их функции. Усиление функции этих нейронов вызывают фенамин (см.) и ингибиторы обратного захвата С., напр, циталопрам, фемоксетин, кломипрамин.

Серотонин как препарат

В мед. практике С. используют в виде соли с адипиновой к-той, т. е. в виде серотонина адипината.

Серотонина адипинат (Serotonini adipinas) — белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Вызывает эффекты, свойственные С., в т. ч. сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов, сужение кровеносных сосудов, увеличивает количество тромбоцитов в крови и повышает их агрегацию, уменьшает время кровотечения.

Применяют как кровоостанавливающее средство при геморрагическом синдроме различного генеза, напр, при болезни Верльгофа, ге-моррагичестеом васкулите, гипо- и апластической анемии, тромбоасте-нии и др.

Вводят внутривенно и внутримышечно в разовой дозе 0,005 г, к-руго при хорошей переносимости можно увеличивать до 0,01 г. Для внутривенных вливаний 0,005—0,01 г препарата разводят в 100—150 мл изотонического р-ра натрия хлорида и вводят капельно со скоростью не более 30 капель в 1 мин. При необходимости для капельного введения в вену вначале препарат можно развести в 5 — 10 мл изотонического р-ра натрия хлорида, а затем добавить этот р-р к 100—мл 5% р-ра глюкозы, плазмы или консервированной крови.

Для внутримышечного введения 0,005—0,01 г препарата разводят в 5 мл 0,5% р-ра новокаина. Инъекции делают 2 раза в сутки с интервалами не менее 4 час. Суточная доза для взрослых 0,015—0,02 г. Курс лечения обычно составляет 10 дней.

Быстрое введение растворов С. в вену может вызвать боль по ходу вены и другие побочные эффекты: неприятные ощущения в области сердца, затруднение дыхания, повышение АД, тяжесть в голове, диарею, уменьшение диуреза. Для ослабления побочного действия С. рекомендуется применять антигистаминные и другие противоаллергические средства.

С. противопоказан при остром и хрон. гломерулонефрите, хрон. нефрозе, гипертонической болезни II-III стадий, бронхиальной астме, отеке Квинке, острых тромбозах и склонности к тромбообразованиго.

Форма выпуска: порошок и ампулы по 1 мл 1% р-ра.

Библиография: Буданцев А. Ю. Моно-аминэргические системы мозга, М., 1976; Громова Е. А. Эмоциональная память и ее механизмы, М., 1980; Комиссаров И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии, м., 1969; Кругликов Р. И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти, М., 1981; Меньшиков В. В. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов, ч. 2, М., 1974; Меньшиков В. В., Б ас с ал ык Л. С. и Шапиро Г. А. Карциноидный синдром, М., 1972; Науменко Е. В. и Попова Н. К. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы, Новосибирск, 1975, библиогр.; П и д е-в и ч И. Н. Фармакология серотонинореактивных структур, М., 1977, библиогр.; Планельес X. X. и П о и е н е н-к о з а 3. А. Серотонин и его значение в инфекционной патологии, М., 1965, библиогр.; Попова Н. К., Науменко Е. В. и Колпаков В. Г. Серотонин и поведение, Новосибирск, 1978; Химические факторы регуляции активности и биосинтеза ферментов, под ред. В. Н. Ореховича, с. 158, М., 1969; Chemical diagnosis of disease, ed. by S. S. Brown a. o.. p. 1217, Amsterdam a. o., 1979; Dahl strom A. a. F u x e K. Evidence for the existence of monoamino-containing neurons in the central nervous system, Acta physiol, scand., suppl. 232, 1964; D e-scarries L., Beaudet A. a. Watkins К. C. Serotonin nerve terminals in adult rat neocortex, Brain Res., v. 100. p. 563, 1975; H a i g 1 e r H. J. a. Aghajanian G. K. Serotonin receptors in the brain, Fed. Proc., v. 36, p. 2159, 1977, bibliogr.; Serotonin and behavior, ed. by J. Barclias a. E. Usdin, N.Y.—L., 1973; Vermes I. a. T e- 1 e g d у G. Effect of intraventricular injection and intrahypothalamic implantation of serotonin on the hypothalamo-hypophysealadrenal system in the rat, Acta physiol. Acad. Sci. hung., v. 42, p. 49, 19 72, bibliogr.

В. В. Меньшиков; E. А. Громова, В. К. Муратов (пат. физ.), С. И. Золотухин, А. Я. Ивлева, И. В. Комиссаров (фарм.)

источник