Меню

Анализатор неонатального билирубина неонатальный

Билимет К

Экспортная продукция

БИЛИМЕТ К – портативный анализатор билирубина у новорожденных.

Метод определения: безреагентный — двухволновая фотометрия плазмы крови в стеклянном капилляре. Забор крови производится в стеклянный капилляр без дозирования. Объем крови в полном капилляре примерно 30 мкл. Плазма для фотометрирования получается непосредственно в капилляре на любой гематокритной центрифуге. Анализатор укомплектован гильзами для установки капилляров в центрифугу.

БИЛИМЕТ К определяет оптическую плотность анализируемой плазмы на двух длинах волн с последующим автоматическим пересчетом в концентрацию билирубина.

БИЛИМЕТ К предназначен для использования в родильных домах, в клиниках акушерства и центрах охраны матери и ребенка. Простота процедуры исследования позволяет проводить определение билирубина не только в лаборатории, но и непосредственно в неонатальном отделении.

БИЛИМЕТ К дает возможность значительно снизить травмируемость новорожденных, так как для проведения исследований требуется лишь микродоза капиллярной (или венозной) крови.

БИЛИМЕТ К особенно эффективен для динамического наблюдения за детьми со среднетяжелыми и тяжелыми формами гипербилирубинемии, когда необходимо проводить многократные исследования. Исследование занимает 5-6 минут, что обеспечивает оперативность анализа. Отсутствие необходимости в точном дозировании плазмы упрощает процедуру пробоподготовки и одновременно повышает точность и воспроизводимость измерений. Во многих случаях для контроля гипербилирубинемии успешно используются также анализаторы БИЛИТЕСТ и БИЛИТЕСТ 2000.

Определение концентрации билирубина.

Для определения билирубина анализатором БИЛИМЕТ К не требуются никакие реагенты и никакие дозаторы. Забор крови для исследования производится в стеклянную (гепаринизированную) трубку-капилляр (примерно 30 микролитров), как правило, из пятки ребенка (фото). Для отделения плазмы капилляр помещается на 5 минут в гематокритную центрифугу (фото). Затем капилляр помещается в выдвигающуюся каретку прибора (фото). После нажатия кнопки каретка перемещает капилляр внутрь прибора к фотометрическому датчику, после чего автоматически производится фотометрирование. При перемещении производится автоматическая коррекция параметров оптико-электронного измерительного тракта с помощью встроенных светофильтров. Иными словами, перед каждым измерением прибор «подкалибровывается», что обеспечивает высокую стабильность результатов исследования. Результат измерения может быть выведен на специальное печатающее устройство УП-02 (фото) или на компьютер.

Правильность измерений прибора производится автоматически по встроенному цветному стеклу перед каждым измерением. Никакие другие средства не требуются для контроля работоспособности прибора.

Средство измерения.

БИЛИМЕТ К является средством измерения. Для поверки анализатора используется набор стеклянных мер оптической плотности НОСМОП-9. Поверка производится метрологическими службами, которые должны быть обеспечены этим набором мер. Набор выпускается ЗАО НПП «ТЕХНОМЕДИКА.

Эксплуатация и техническое обслуживание.

БИЛИМЕТ К прост в работе. Его эксплуатация и несложное техническое обслуживание доступны медицинскому персоналу с минимальными требованиями к квалификации.

Обозначение прибора при его заказе и в документации других изделий:

Анализатор билирубина у новорожденных фотометрический капиллярный со встроенной автокалибровкой и безреагентной пробоподготовкой АБФн-04-«НПП-ТМ» ТУ 9443-019-11254896-2004, торговая наименование «БИЛИМЕТ К».

Смотрите также:

БИЛИТЕСТ. Неинвазивный портативный автоматический транскутанный анализатор гипербилирубинемии.

БИЛИТЕСТ 2000. Неинвазивный портативный автоматический транскутанный двухканальный анализатор гипербилирубинемии.

  • Метод определения билирубина — безреагентный, двухволновая фотометрия плазмы крови. Длины волн фотометрирования 492 и 523 нм.
  • Единица измерения концентрации билирубина – мкмоль/л. Диапазон измерения концентрации общего билирубина крови 0 – 500 мкмоль/л, что соответствует диапазону измерений оптической плотности на двух длинах волн от 0,01 до 1,5 Б.
  • Погрешность определения концентрации общего билирубина, обусловленная погрешностью измерения оптической плотности:
    • абсолютная погрешность в диапазоне 0-150 мкмоль/л – 4 мкмоль/л, что соответствует оптической плотности 0,01 Б.
    • относительная погрешность в диапазоне 150-500 мкмоль/л (оптическая плотность от 0,301 до 1,5 -Б) – 3 %.
  • Автоматическая коррекция параметров оптико-электронного измерительного тракта с помощью встроенных светофильтров.
  • Объем крови для исследования – не более 30 мкл.
  • Время фотометрирования – 2 секунды.
  • Встроенный оптический инфракрасный канал связи (ИК-связь) для соединения с принтером «Устройством печатающим УП-02-«НПП-ТМ» и с компьютером.
  • Электропитание от сети переменного тока с напряжением 220 В и частотой 50 Гц через источник питания

    220 В / = (5,0± 1) В, 0,5 А.

  • Время подготовки к работе — 5 с после включения.
  • Потребляемая мощность – 1,0 В•А.
  • Габариты прибора — 200 х 110 х 70 мм; источника питания – 96 х 95 х 52 мм.
  • Масса прибора с источником питания, но без комплекта запасных частей и принадлежностей (ЗИП) — не более 1 кг, в полном комплекте поставки не более 1,2 кг.
  • Средний срок службы — не менее 5 лет при средней интенсивности эксплуатации 7 часов в сутки.
  • Гарантийный срок 4 года.

Устройство печатающее УП-02:

  • Печать на термобумагу шириной 57 мм.
  • Сетевое питание — 220 В / 50 Гц (через адаптер).
  • Размеры — 240х105х70 мм.
  • Инфракрасная связь с анализатором.
  • Масса — 1 кг.

Базовый комплект поставки.

Принадлежности

Наименование Шифр конструкторской документации Кол-во, шт.
1 Анализатор билирубина у новорожденных фотометрический капиллярный со встроенной ватокалибровкой и безреагентной пробоподготовкой АБФн-04-«НПП ТМ» ТУ 9443-019-11254896-2004, ДГВИ.941416.010 1
2 Источник питания ДГВИ.936615.010 1
3 Гильзы для установки капилляров в гематокритную центрифугу ДГВИ. 310104 1
4 Микрокапилляры стеклянные гепаринизированные, нестерильные. Внутренний диаметр 0,9 мм, длинна 45 мм. ДГВИ.30.00.05 100
Эксплуатационная документация
5 Руководство по эксплуатации с методикой поверки ДГВИ.941416.010 РЭ 1

Заключения испытательных медицинских центров.

Отзывы медучреждений и потребителей.

Московская ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова (отзыв)

Золотой знак «Всероссийская марка (III тысячелетие). Знак качества 21 века» (диплом, знак качества)

Direct Spectrophotometric Method for Measurement of Bilirubin in Newborns: Comparison with HPLC and an Automated Diazo Method
(LEICA UNISTAT® — однотипный аналог анализатора Билимет К)
Steven C. Kazmierczak, Alex F. Robertson, Paul G. Catrou, Kimberly P. Briley, Bill L.Kreamer, and Glenn R. Gourley
Clinical Chemistry 48, No. 7, 2002

О переходе на рекомендованные Всемирной Организацией Здравоохранения критерии живорождения и мертворождения
МЗ РФ Приказ N 318, Госкомстат РФ Постановление №190 от 4 декабря 1992 г.
Смотреть: Приложение N 3
Интенсивная терапия и выхаживание новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела
(Методические рекомендации)
Раздел Коррекция обменных нарушений

Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей
Авторский коллектив:
академик РАМН Н.Н.Володин (руководитель группы), проф., д.м.н. А.Г.Антонов, к.м.н. Е.В.Аронскинд,
проф., д.м.н. Е.Н.Байбарина, проф., д.м.н. Д.Н.Дегтярев, к.м.н. А.В.Дегтярева, проф. д.м.н. О.П.Ковтун,
Ф.Г.Мухаметшин, О.В.Паршикова
Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины
Кафедра неонатологии ФУВ РГМУ

Примерный табель оснащения перинатального центра
Приказ Минздравсоцразвития РФ от 09.12.2004 N308
«О вопросах организации деятельности перинатальных центров»
(зарегистрировано с Минюсте РФ 18.01.2005.N6261)

Исследование билирубина у взрослых пациентов методом прямого фотометрирования на анализаторе Билимет К.
Милютин И.А., Ованесов Е.Н., Овчинников И.М., Губайдуллин Б.Х.
ФГУ «5 Центральная поликлиника Минобороны России»,
ЗАО НПП « ТЕХНОМЕДИКА»
Лаборатория. №1, 2009 г. Москва

Гипербилирубинемия (презентация).
Бобин А.О.
Сайт Белорусской медицинской академии последипломного образования

Неонатальные желтухи. (Пособие для врачей)
Н.А.Коровина, А.Л. Заплатников, А.Н.Горяйнова, Е.С. Кешищян, М.И. Пыков, И.И. Рюмина.
Минздрав России. РМАПО, 2004 г.

Фотометрический способ измерения содержания билирубина в крови и устройство для его осуществления.
Ованесов Е.Н., Сецко А.И.,Сецко И.В.
Патент РФ № 2244935

Устройство для безреактивного измерения содержания общего билирубина в крови.
Антонов В.С., Давыдов В.М., Ованесов Е.Н., Прищепа М.И., Сецко И.В., Шибанов А.Н.
Патент РФ № 2035045

источник

Анализ печени

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МЗ РФ

НЕОНАТАЛЬНЫЕ

ЖЕЛТУХИ

Пособие посвящено одной из актуальных проблем современной педиатрии –

гипербилирубинемиям неонатального периода. Представлены основные звенья билирубинового обмене и его особенности у новорожденных детей.

Освещены факторы, предполагающие к нарушениям обмена билирубина в неонатальный период, а также проанализированы основные причины развития желтух у детей данного возраста. Дана характеристика современным методам исследования гепатобилиарной системы, которые могут быть использованы в неонатологии. Представлены алгоритмы дифференциальной диагностики различных вариантов неонатальных желтух.

Изложены подходы рационального ведения новорожденных детей с гипербилирубинемиями.

Для неонатологов, врачей-педиатров, интернов и клинических ординаторов по специальностям неонатология и педиатрия.

Г.А. Самсыгина – профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней №1 РГМУ Л.Н. Мазанкова – профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней РМАПО.

Н.А.Коровина, А.Л. Заплатников, А.Н.Горяйнова, Е.С. Кешищян, М.И.

Сведения об авторах:

Коровина Нина Алексеевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии РМАПО, заслуженный врач РФ, Москва.

Заплатников Андрей Леонидович – доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии РМАПО, врач-педиатр высшей категории, Москва.

Горяйнова Александра Никитична – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии РМАПО, врач-педиатр высшей категории, Москва.

Кешищян Елена Соломоновна – доктор медицинских наук, профессор, НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ России, врач-педиатр высшей категории, Москва.

Пыков Михаил Иванович – доктор медицинских наук, профессор, зав.

кафедрой лучевой диагностики, декан педиатрического факультета РМАПО, Москва.

Рюмина Ирина Ивановна — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии РМАПО, врач-педиатр высшей категории, Москва.

Пособие предназначено для врачей-педиатров, неонатологов.

Материально-техническое обеспечение метода Стандартное оборудование для клинических, биохимических, бактериологических, иммунологических и патоморфологических лабораторий.

Прибор ультразвуковой диагностический серии «OCUSON – 128XP» США.

Аппарат рентгеновский «Диагност — 94» Филипс медицинские системы 96/873.

Гамма камера ССА-90В фирмы Тошиба с компьютером для обработки данных «Тошиба – ТОСБАК – 20А» (Япония).

Анализатор билирубина фотометрический капиллярный АБФ 04 – «НПП-ТМ» производства ЗАО НПП «Техномедика».

Стандартный набор для проведения операции заменного переливания крови.

Лампы для фототерапии с длиной волны 425-475 нм.

FIC (Familial Intrahepatic Cholestasis) – семейный внутрипеченочный холестаз;

Ранняя выписка ребенка из родильного дома, все шире входящая в повседневную жизнь, требует изменения наших представлений о динамике нарастания уровня билирубина в первые 24-48 часов жизни, а также принципов наблюдения за ребенком с желтухой в неонатальном периоде.

Педиатры должны уметь правильно оценивать перспективы развития новорожденного, перенесшего тяжелую гипербилирубинемию.

Желтуха (гипербилирубинемия) является наиболее часто встречающимся состоянием в периоде новорожденности (10). В большинстве случаев желтуха носит физиологический характер, является «пограничным состоянием» и не требует лечения. Тем не менее, необходимо помнить, что гипербилирубинемия может быть связана с развитием печеночной недостаточности, а у детей младше 8 недель — с бактериальной инфекцией, в том числе и инфекцией мочевой системы, особенно, если желтуха появляется после 8-го дня жизни (33). Выраженная гипербилирубинемия опасна развитием нейротоксического эффекта, прежде всего, у недоношенных новорожденных и детей первых 3-х суток жизни. Степень токсического влияния билирубина, в основном, зависит от его концентрации в ткани мозга и продолжительности гипербилирубинемии. Врач-педиатр должен уметь оценить индивидуальный «безопасный уровень» билирубина у новорожденного с желтухой и предвидеть его возможное нарастание.

Недооценка динамики развития патологического процесса при выраженной гипербилирубинемии, запоздалое терапевтическое вмешательство могут привести к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. С другой стороны, желтуха в период новорожденности является самой частой причиной необоснованного и длительного лечения с использованием инвазивных методов и большого количества лекарственных препаратов, небезразличных для организма новорожденного. Во всем мире дискутируются вопросы безопасного уровня билирубина в раннем неонатальном периоде у доношенных и недоношенных новорожденных, влияние гипербилирубинемии на последующее развитие ребенка, необходимость лечения и меры профилактики.

Научные исследования последних лет позволяют по-новому рассматривать проблему неонатальных желтух (25,28,60,81). Мы попытаемся определить наиболее часто встречающиеся неонатальные желтухи, рассмотреть простые и доступные методы определения билирубина, методы дифференциальной диагностики и лечения желтухи новорожденного.

В течение многих веков при уходе за новорожденными отмечали феномен неонатальной желтухи, однако научные исследования и описание этого феномена появились во второй половине ХVIII века. В 1785 году Jean Baptiste Thimotee Baumes получил премию Парижского Университета за работу, в которой описал 10 клинических случаев желтухи новорожденных.

В 1847 году Jaques Hervieux получил степень доктора медицины, проанализировав большое количество неонатальных желтух, в том числе и результаты аутопсии у 44 умерших новорожденных. Многие наблюдения и выводы до сих пор актуальны, например, цефалокаудальное распространение желтухи, а также утверждение, что большинство неонатальных желтух, появляющихся на 2-4 день жизни и исчезающих в конце первой-второй недели жизни, является физиологическим состоянием и не опасны для новорожденного. В Берлине Johannes Orth, будучи ассистентом знаменитого Вирхова, в 1875 году в опубликованных результатах аутопсии у доношенных новорожденных с желтухой отмечал интенсивное прокрашивание базальных ганглиев, стенок третьего желудочка, гиппокампа и центральной части мозжечка. В 1903 году Christian Schmorl представил Германскому обществу патологоанатомов результаты аутопсии 120 новорожденных с явлениями прокрашивания головного мозга.

Термин «ядерная желтуха» (желтуха базальных ганглиев) был предложен Christian Schmorl. Хотя дальнейшие исследования принесли очень большую информацию об эпидемиологии и патофизиологии неонатальной желтухи, в том числе и ядерной желтухи, исследования Hervieux, Orth и Schmorl до сих пор не потеряли своего значения и внесли очень большой вклад в современное понимание феномена неонатальной желтухи (36).

Этапы обмена билирубина I этап В макрофагах печени, селезенки и костного мозга под влиянием микросомального фермента гемоксигеназы и при участии кислорода и кофермента НАДФН гемоглобин расщепляется на 4 основных компонента:

глобин, железо, монооксид углерода и линейный тетрапиррол (или IXбиливердин).

II этап Цитозольный фермент биливердинредуктаза трансформирует IXбиливердин в жирорастворимое вещество IX-билирубин (свободный или неконъюгированный, или непрямой билирубин), способный растворяться в липидах, но нерастворимый в воде.

III этап Образовавшийся в макрофагах непрямой билирубин в свободном состоянии поступает в кровь, где прочно связывается с альбумином и транспортируется в синусоиды печени (1 г альбумина может связать от 1 до 8,2 мг билирубина).

IV этап В синусоидах печени на уровне мембраны гепатоцита неконъюгированный (непрямой) билирубин отделяется от альбумина и диффундирует с помощью транспортных белков через слой воды, окружающей гепатоцит, и цитомембрану внутрь гепатоцита.

В гепатоцитах под влиянием микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) неконъюгированный (непрямой) билирубин связывается (конъюгируется) с глюкуроновой кислотой, и в значительно меньшей степени — с сульфатами, ксилозой, глюкозой. Образуются моно- и диглюкуронид билирубина (конъюгированный или прямой, или связанный водорастворимый билирубин). Образование прямого билирубина требует присутствия кислорода и глюкозы.

VI этап Конъюгированный (прямой) билирубин секретируется в просвет желчных капилляров и в составе желчи, пройдя желчные протоки, поступает в желчный пузырь и кишечник.

VII этап В толстой кишке конъюгированный (прямой) билирубин подвергается гидролизу с образованием уробилиногена (свободного билирубина). Часть уробилиногена реабсорбируется в кишечнике и вновь поступает в кровь (этот путь называется кишечно-печеночная рециркуляция билирубина).

Особенности регуляции билирубинового обмена у новорожденных Во внутриутробном периоде билирубин в организме плода практически не подвергается конъюгации, что объясняется отсутствием в печени плода белков, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением активности уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы материнскими гормонами. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из организма плода, является плацента, через которую билирубин поступает в кровоток матери, где подвергается дальнейшей утилизации.

У новорожденных связывание билирубина с альбумином снижено, особенно у недоношенных детей, замедлена конъюгация и транспорт билирубина в печени, повышена реабсорбция билирубина (кишечнопеченочная рециркуляция) в кишечнике. Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике обусловлено преобладанием в крови новорожденного моноглюкуронидов билирубина, которые легче подвергаются гидролизу по сравнению с диглюкуронидом. Кроме этого, в кишечнике новорожденных повышена концентрация -глюкуронидазы, вызывающей гидролиз, и имеется дефицит бактериальной кишечной флоры, под воздействием которой билирубин катаболизируется в уробилиноген и стеркобилин.

Следствием особенностей билирубинового обмена новорожденного является развитие ряда состояний, которые характерны для неонатального периода:

• Развитие физиологической желтухи на 2 — 5 сутки жизни.

• У новорожденных с низкой массой тела при рождении желтуха может сохраняться до 2 недель и более. Возможно обесцвечивание кала, наличие уробилина и билирубина в моче за счет развития транзиторного холестаза.

• Интенсивность желтухи у новорожденных увеличивается при гипоксии и гипогликемии, а также при назначении водорастворимых аналогов витамина К.

• При высоком уровне свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в сыворотке крови возникает угроза развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи), которая встречается, исключительно в период новорожденности.

Классификация желтух В связи с существованием двух фракций билирубина (прямого или связанного и непрямого или свободного), а также множества причин, способных вызвать гипербилирубинемию, различают несколько вариантов классификаций желтух. Наиболее распространенными являются классификация по уровню нарушения обмена билирубина (надпеченочная желтуха, печеночная или печеночно-клеточная, постпеченочная) и по содержанию фракций билирубина (конъюгированная или прямая;

неконъюгированная или непрямая).

Клинико-лабораторные признаки надпеченочной желтухи:

• развивается при гемолизе и наследственных нарушениях обмена билирубина;

• уровень билирубина в сыворотке крови повышен в основном за счет фракции свободного билирубина;

• активность сывороточных трансаминаз (АлАт и АсАт), щелочной фосфатазы сохраняется в пределах нормы;

• билирубин не определяется в моче;

• нередко отмечается гепатоспленомегалия.

Клинико-лабораторные признаки печеночной (печеночно-клеточной) желтухи:

• развивается при гепатитах, сепсисе, токсическом повреждении печени (например, при отравлении бледной поганкой);

• уровень билирубина в сыворотке крови повышен за счет двух фракций:

свободного и связанного (уровень связанного билирубина более 30% от общего количества билирубина);

• повышена активность трансаминаз;

• имеются признаки печеночной недостаточности разной степени выраженности;

• может развиться очень быстро (в течение нескольких часов);

• нарушается сознание от незначительных изменений психического статуса до спутанности, комы, появления “хлопающего” тремора;

• появляются кровоподтеки (спонтанные и после венепункций);

• задерживается жидкость (от увеличения массы тела до появления отеков и асцита);

Постпеченочная (холестатическая) желтуха:

• развивается при различных врожденных и приобретенных заболеваниях, сопровождающихся развитием холестаза (например, при атрезии желчевыводящих путей);

• в крови повышен прямой (конъюгированный или связанный) билирубин (более 15 % от уровня общего билирубина);

• желтуха прогрессирует и имеет зеленоватый оттенок;

• повышен уровень щелочной фосфатазы;

• в моче определяется конъюгированный билирубин;

• развивается синдром мальабсорбции (стеаторея);

• при хроническом холестазе прогрессирует остеодистрофия;

• в крови появляются тригидроксижелчные кислоты;

• нарушается адаптация глаза к темноте (“куриная слепота”);

• повышен уровень сывороточных липопротеинов;

• появляются ксантомы и ксантелазмы (отложение холестерина в коже);

• накапливается медь в печени;

Причины неконъюгированной (непрямой) гипербилирубинемии у новорожденных в зависимости от времени возникновения (уровень непрямого билирубина более 85% от общего билирубина)

а) С момента рождения до 2-го дня жизни:

— гемолитическая болезнь новорожденных.

— врожденные гемолитические анемии;

— синдром Люцея-Дрискола (преходящая семейная гипербилирубинемия;

Физиологическая желтуха Под физиологической желтухой понимают желтушное окрашивание кожных покровов, которое наблюдается у большинства новорожденных детей в первые дни жизни (3,8). Патогенез физиологической желтухи обусловлен накоплением в крови непрямого билирубина в результате временной незрелости глюкуронил-трансферазной системы печени. У недоношенных детей восстановление глюкуронил-трансферазной системы наступает позднее, желтуха имеет пролонгированное течение, иногда до 2 – 3 месяцев (8).

Физиологическая желтуха отмечается у подавляющего большинства доношенных и недоношенных новорожденных [у 60% и 80% соответственно по данным Р.Е.Бермана и В.К.Вогана (6)] и характеризуется следующими основными признаками:

• появляется спустя 48 часов после рождения, иногда на вторые сутки жизни;

• подъем уровня билирубина не достигает критического уровня, способного стать причиной ядерной желтухи;

• состояние новорожденного остается удовлетворительным.

При физиологической желтухе нет необходимости в широком обследовании и лечении Нарастание билирубина в первые сутки жизни обусловлено следующими факторами:

* большим количеством в костном мозге, печени, селезенке предшественников эритроцитов, которые не успевают созревать;

* более коротким периодом существования циркулирующих эритроцитов (в среднем 70-80 дней);

* большим объемом циркулирующих эритроцитов.

Физиологическая желтуха проходит 2 временные фазы. Первая охватывает 5 дней жизни с момента рождения и характеризуется относительно быстрым повышением уровня свободного (неконъюгированного) билирубина до средней пиковой величины, составляющей приблизительно 5 мг% (85 мкмоль/л) на третий день жизни, и резким снижением концентрации билирубина к 5 дню. Вторая фаза характеризуется медленным снижением непрямого билирубина, который достигает нормального уровня, свойственного взрослым, к 11-14 дню жизни.

В первую очередь при физиологической желтухе окрашиваются лицо, затем шея, туловище и конечности. При уровне билирубина 68 – 136 мкмоль/л окрашиваются только лицо и шея. У доношенных новорожденных с физиологической желтухой непрямой билирубин варьирует от 85 до 204 мкмоль/л, у недоношенных – до 255 мкмоль/л (10). Уровень билирубина выше, когда имеется задержка мекония (т.е. возникают условия для кишечнопеченочной рециркуляции билирубина).

Желтуха у новорожденных по данным Ш.Шерлок и Дж. Дули (2) не может считаться физиологической, если:

* в первый день жизни концентрация билирубина более 86 мкмоль/л;

* во второй день жизни уровень билирубина в сыворотке крови более 171 мкмоль/л;

* на третий день жизни и в последующие дни концентрация билирубина более 206 мкмоль/л.

Желтуха здоровых новорожденных.

В последние годы все чаще используется термин “желтуха здоровых новорожденных”, когда, кроме интенсивного окрашивания кожи и относительно высокой концентрации билирубина в сыворотке крови новорожденного в течение всего неонатального периода (первых 28 дней жизни), не отмечается никаких патологических симптомов, состояние ребенка удовлетворительное. В настоящее время выделяют две наиболее частые причины желтухи здоровых новорожденных:

раннее усиление физиологической неконъюгационной гипербилирубинемии, обусловленное нехваткой грудного молока — желтуха грудного вскармливания;

возникающая на более поздних сроках затяжная желтуха, * обусловленная потреблением грудного молока — желтуха грудного молока.

Желтуха грудного вскармливания – отмечается у новорожденных при неправильно организованном грудном вскармливании, когда, в силу различных причин, снижено потребление грудного молока. В первые несколько дней жизни новорожденные, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, обычно получают меньше жидкости и молока, чем при вскармливании заменителями грудного молока. Максимальный уровень билирубина у таких детей на 4 -5 сутки жизни обычно выше. До настоящего времени неясно, почему грудное вскармливание в этот период повышает уровень свободного билирубина в сыворотке крови. Причинами могут быть усиленная реабсорбция билирубина из кишечника, пониженное содержание продуктов обмена билирубина в стуле, медленное отхождение мекония, что приводит к повышению экстрапеченочной рециркуляции билирубина.

грудного молока (или желтуха от материнского молока) Желтуха также не является патологическим состоянием и характеризуется следующими особенностями:

1. Уровень непрямого (свободного) билирубина в сыворотке, как правило, выше 184 мкмоль/л (12 мг%).

2. Продолжительность желтухи от 3-х недель до 3-х месяцев.

3. Прекращение грудного вскармливания (на 24-48 часов) приводит к резкому снижению билирубина и уменьшению желтухи.

Причины желтухи грудного молока окончательно не определены, повидимому, ведущую роль играют:

• высокая концентрация жирных кислот в молоке матери (угнетается конъюгация билирубина);

• повышенная активность -глюкуронидазы в молоке матери (повышается уровень непрямого билирубина в кишечнике и усиливается его реабсорбция и кишечно-печеночная рециркуляция).

Несмотря на длительное сохранения желтушного окрашивания кожи, при желтухе от материнского молока прекращать грудное вскармливание нецелесообразно. Следует подчеркнуть, что уровень билирубина менее 20,8 мг% ( 354 мкмоль/л) у здоровых доношенных новорожденных не влияет отрицательно на развитие ребенка(40,60).

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) Среди множества причин, способствующих повышению уровня билирубина в крови, важное значение имеет гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН), возникающая при групповой (АВО) или Rhнесовместимости матери и плода. В основе ГБН лежит транспорт материнских антител (иммуноглобулинов G3) к эритроцитам плода через плаценту. Как правило, ГБН вследствие Rh-несовместимости протекает тяжелее. АВО-несовместимость, являясь основной причиной ГБН, протекает легче. Тем не менее, описаны случаи атипичного тяжелого течения ГБН вследствие АВО-несовместимости (83), сопровождавшиеся дермальным гемопоэзом, гепатоспленомегалией, гемоглобинурией, тромбоцитопенией и развитием почечной недостаточности. Тромбоцитопения, с которой ассоциируется ренальный тромбоз, очень часто встречается у маловесных новорожденных. У подавляющего большинства новорожденных ГБН вследствие АВО-несовместимости протекает легко, ее выраженность зависит от принадлежности новорожденного к этнической группе. Лишь 0,33 – 2,2 % новорожденных с АВО-несовместимостью имеют признаки манифестации болезни. Основным проявлением АВО-несовместимости является гипербилирубинемия, когда назначение фототерапии приводит к быстрому положительному эффекту. Выраженная гипербилирубинемия обычно ассоциируется с анемией. К большому сожалению, в последние годы ГБН по АВО-несовместимости в родильных домах своевременно не диагностируется. Так, согласно исследованиям сотрудников кафедры педиатрии РМАПО и отделения патологии новорожденных Тушинской детской городской больницы, в 1998 – 2003 гг диагноз ГБН был поставлен только 25 – 30% детей с АВО-несовместимостью, поступивших из родильных домов Москвы. Наличие желтухи трактовалось или как физиологическая гипербилирубинемия, или как конъюгационная.

Тяжесть состояния новорожденного с ГБН, обусловленной Rhнесовместимостью, зависит от продолжительности внутриутробной сенсибилизации. Для возникновения ГБН недостаточно только проникновения в материнский организм антигенов плода. Нормальная плацента выполняет защитную функцию, находящиеся в ней антитела (глобулиновые фракции) нейтрализуют поступающие антигены из организма плода. Повышение сенсибилизации организма матери происходит при нарушении целостности плацентарного барьера вследствие сосудистых или дистрофических изменений в плаценте. Большое значение при Rhнесовместимости имеет предварительная сенсибилизация матери в результате повторных абортов, проведенных после 10-14 недели беременности. Благодаря иммунопрофилактике, проводимой во время беременности, количество новорожденных с тяжелым течением ГБН по Rhнесовместимости значительно уменьшилось. Основные признаки ГБН по АВО и Rh-несовместимости приведены в таблице 1.

Характеристика гемолитической болезни, обусловленной АВО и Rh-несовместимостью

Желтуха при геморрагиях Субдуральные гематомы, кефалогематомы, экхимозы, гемангиомы могут быть причиной высокого содержания билирубина вследствие большого числа поврежденных эритроцитов. Этот феномен отмечается также при других кровоизлияниях. Гипербилирубинемия наблюдается у новорожденных, получавших внутриутробно переливание крови, вследствие замедленной абсорбции интраперитонеальной крови. Удаление эритроцитов при перитонеальном лаваже способствует замедлению продукции билирубина.

У новорожденных с кефалогематомой или распространенными подкожными экхимозами нарастание желтухи (непрямого билирубина) может быть очень значительным (10). Установлено, что 1 г гемоглобина является источником 35 мг билирубина. При концентрации гемоглобина в периферической крови 200 г/л (что нередко для новорожденного) каждые 10 мл крови содержат 2 г гемоглобина. Таким образом, кровоизлияние (кефалогематома) объемом 10 мл может стать источником 70 мг билирубина.

Билирубиновая энцефалопатия у новорожденных Известно, что нейроны в процессе созревания и дифференцировки являются чрезвычайно восприимчивыми к воздействию непрямого билирубина. Проникновение непрямого (жирорастворимого) билирубина в ткань мозга приводит к накоплению его в базальных ганглиях и развитию билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи) у новорожденных.

Морфологически при ядерной желтухе обнаруживают отложение билирубина в сером веществе базальных ганглиев, мозжечка, продолговатого мозга и гипоталамических центрах, прокрашивание висцеральных оболочек внутренних органов. Для поздних стадий билирубиновой энцефалопатии характерны глиоз и разрушение нейронов базальных и субталамических ядер. У недоношенных детей подобные изменения могут обнаруживаться при отсутствии характерных клинических симптомов и относительно низком уровне непрямого билирубина в крови.

В 1980 г Alistair G.S. Philip (10) привел данные собственных наблюдений, согласно которым из 1476 новорожденных с ГБН, обусловленной Rh-конфликтом, только 4 имели билирубиновую энцефалопатию. При этом уровень непрямого билирубина был выше 425 мкмоль/л. Подавляющее большинство новорожденных с ГБН благополучно минуют угрозу развития билирубиновой энцефалопатии.

Факторы, способствующие развитию билирубиновой энцефалопатии у новорожденных:

(Alistair G.S. Philip, 1980; Н.П.Шабалов, 1986; Д.Греф, 1997; Ш.Шерлок, Дж.Дули, 1999; D.Kelly,2002)

• Повышение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови

• Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС

• Накопление органических анионов в крови (свободные желчные кислоты, гематин, салицилаты, сульфаниламиды)

• Сепсис Критический уровень билирубина для развития ядерной желтухи Вследствие того, что у недоношенных новорожденных или родившихся с низкой массой снижен порог чувствительности нейронов к билирубину (10), имеются различия в определении критического уровня для доношенных и недоношенных новорожденных:

• у недоношенных и маловесных новорожденных (с массой менее 2500,0 г) показано проведение специфической терапии при уровне билирубина 170 мкмоль/л и выше;

• у доношенных новорожденных с нормальной массой показано проведение специфической терапии при уровне билирубина 255 мкмоль/л и выше.

По мнению Г.М.Дементьевой и Ю.Е.Вельтищева (1), критическими уровнями билирубина являются 170 мкмоль/л для недоношенных новорожденных и 306 мкмоль/л – для доношенных.

Клинические проявления ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии) Выделяют острую и хроническую форму ядерной желтухи.

а). Острая форма Фаза 1 (первые 2 дня жизни): угнетение со стороны ЦНС, снижение спонтанной двигательной активности, мышечная гипотония, ослабление сосательного рефлекса, появление апноэ, приступы асфиксии.

Фаза 2 (середина первой недели жизни): гипертонус, повышение температуры, опистотонус, пронзительный “мозговой” крик, спазм взора, симптом “заходящего солнца”.

Фаза 3 (после первой недели жизни): спастический парез, глазодвигательные и вестибулярные расстройства, потеря слуха, отставание в психоморном развитии, формирование детского церебрального паралича.

У недоношенных, как правило, отсутствуют стадии развития билирубиновой энцефалопатии, для них характерны угнетение, мышечная гипотония, неспецифические симптомы.

В течение первого года жизни у детей отмечаются гипотония, повышение сухожильных рефлексов, гипертонус шейных мышц, задержка в развитии моторных навыков.

После первого года жизни характерны некоординированные движения (хореоатетоз, движение в виде резких подергиваний или дрожания, тремор), закатывание глаз, сенсорно-неврологическая потеря слуха.

Редкие причины непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии у новорожденных.

Синдром Криглера-Найяра Причиной болезни является дефицит конъюгирующего фермента.

Выделяют 2 варианта синдрома Криглера Найяра: тип 1 и тип (2, 77).

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В печени отсутствует активность конъюгирующего фермента, в желчи — конъгированный билирубин. В сыворотке крови не обнаруживаются глюкурониды билирубина. Прием фенобарбитала неэффективен. При фототерапии билирубин может снизиться на 50% (этот метод лечения можно применять амбулаторно). У выживших больных уровень билирубина со временем стабилизируется, что позволяет предполагать наличие альтернативного пути метаболизма билирубина. Обычно больные погибают в течение первого года жизни при выраженных признаках билирубиновой энцефалопатии (77).

В качестве основного лечения рекомендуется трансплантация печени, после чего билирубиновый обмен нормализуется.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Активность конъюгирующего фермента снижена до 10 % и менее и не определяется обычными методами. Назначение фенобарбитала приводит к выраженному эффекту, больные доживают до взрослого возраста. Для предотвращения развития ядерной желтухи необходимо обеспечивать уровень билирубина ниже 450 мкмоль/л ( 26 мг%), что возможно при сочетании терапии фенобарбиталом и фототерапии.

Определить тип синдрома Криглера-Найяра можно, оценив эффективность лечения фенобарбиталом и определяя фракции билирубина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. При 2 типе синдрома уровень общего билирубина в сыворотке и доля неконъюгированного на фоне проводимого лечения снижаются.

Гемолитические анемии, не связанные с АВО и Rhнесовместимостью Частота гемолитических анемий другой этиологии, манифестирующих в неонатальном периоде, невысока. Необходимо обращать внимание на развитие анемии после 3-го дня жизни. К группе гемолитических анемий с дебютом в неонатальном периоде относится врожденная дизэритропоэтическая анемия.

Врожденная дизэритропоэтическая анемия II типа (Congenital dyserythropoietic anemia type I — CDA-II).

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с нарушением нормальной дифференцировки и пролиферации эритроидного ростка.

Характеризуется наличием анемии различной степени выраженности, желтухой и спленомегалией (45). Ключом к постановке диагноза является эритроидная гиперплазия с появлением бинуклеарных и мультинуклеарных эритробластов в костном мозге. Как правило, диагноз ставится в возрасте от 4 месяцев, хотя 23-26% новорожденных имеют признаки болезни уже на 3 день жизни. Гемоглобин снижается до 80 г/л и ниже, что требует проведения гемотрансфузий. Для постановки диагноза необходимо определить средний объем эритроцитов, количество ретикулоцитов, концентрацию общего билирубина и его фракций. По данным Jolascon A. et al. (45) уровень билирубина в среднем составляет 78,2±39,1 мкмоль/л (4,6±2,3 мг%).

Причины конъюгированной (прямой) гипербилирубинемии у новорожденных При конъюгированной гипербилирубинемии уровень прямого билирубина больше 15% от общего билирубина. Независимо от причины, вызвавшей повышение уровня билирубина, конъюгированная (прямая) гипербилирубинемия сопровождается развитием холестаза.

Холестаз — уменьшение поступления желчи в 12-перстную кишку вследствие патологического процесса на каком-либо участке от гепатоцита до фатерова соска (2). Клинически холестаз ассоциируется со светлым стулом и темной мочой (63).

Холестаз и обструктивная желтуха не являются синонимами, так как при наличии холестаза механическая блокада желчных путей может отсутствовать.

У новорожденных существует большая группа причин, способных вызвать холестаз (9,13,14,15,16,17,18,19,20,23,26,29,31,32,38,40,43,47,48,46,57, 66,69,76). Вследствие сложной дифференциальной диагностики причин холестаза в неонатальном периоде, D.Kelly (51) предложил термин холестатическая неонатальная болезнь печени, который может быть использован до уточнения диагноза.

В любых случаях пролонгированной желтухи прогноз зависит от ранней постановки диагноза и от своевременного лечения.

Желтуха считается пролонгированной, если гипербилирубинемия сохраняется более 6 недель (42,44,47,63,74). От 2,4 до 15% новорожденных имеют явную желтуху после 14 дня жизни, но только у 0,04 – 0,2% из них развивается холестатическая неонатальная болезнь. Вследствие этого существует тенденция игнорировать желтуху до 6 недель. Однако, задержка в диагностике холестатической неонатальной болезни может иметь самые непредсказуемые последствия (15,16,27,44,68,69,70,71). Для детей с экстрапеченочной билиарной атрезией значение имеет хирургическое вмешательство до 60 дня жизни, в противном случае развиваются необратимые изменения, ведущие к хронической печеночной недостаточности (15,51,61).

Холестаз является результатом структурных и функциональных повреждений гепатобилиарной системы и нередко может быть признаком тяжелой и прогрессирующей болезни. У новорожденных с холестазом необходимо настраиваться на широкий дифференциальный диагноз, поскольку причиной холестаза могут быть и вирусные К инфекции, метаболические нарушения, токсические инсульты.

счастью, холестаз у новорожденных в большинстве случаев изначально сопровождается нормальной синтетической функцией печени. У детей с желтухой без признаков инфекционного заболевания повышенное внимание следует уделить изучению состояния экстрапеченочной билиарной системы, поскольку в этой группе новорожденных значительную долю занимает билиарная атрезия (15,16,30,57).

Клиническая манифестация холестаза обусловлена накоплением нормальных экскретируемых субстанций желчи: билирубина, желчных кислот, холестерола (48). Накопление прямого билирубина ведет к желтухе и темной моче, желчные кислоты вызывают зуд, холестерол – гиперхолестеринемию и появление ксантом.

У детей с экстремально низкой массой тела значительно выше риск холестаза. Это связано с незрелостью билиарной экскреторной системы, высоким риском сепсиса из-за низкого иммунного ответа, вероятностью некротизирующего энтероколита, синдрома короткой кишки, длительного парентерального питания (38,67,69).

Причины холестаза у новорожденных Как показали исследования Arora N.K. et al. (11), среди детей с неонатальным холестазом билиарная атрезия встречается в 25 % случаев, неонатальный гепатит с установленной причиной — в 45,5 %, идиопатический неонатальный гепатит — в 19,7 %. Общее количество причин, способных привести к развитию холестаза у новорожденных, по данным разных авторов достигает 35 — 40.

Неонатальный гепатит Причинами неонатального гепатита могут быть вирусные инфекции (CMV, вирус краснухи, Коксаки, герпес, HAV, HBV, HCV), бактериальные (например, гепатит при сепсисе), Treponema pallidum.

Среди неонатальных гепатитов с установленной причиной первое место занимает гепатит В, имеющий вертикальный путь передачи (6). Трансмиссия достигает 70% от матерей, серопозитивных по HBsAg и HBeAg.

Большинство инфицированных новорожденных становятся асимптоматическими носителями. Дети, родившиеся от HBeAg-негативных матерей, имеют высокий риск развития гепатита в течение первых 12 недель жизни в результате передачи пре-cor мутанта вируса от матери к ребенку. Возможно как отсутствие заболевания, так и развитие легких и тяжелых форм гепатита.

Носительство и гепатит могут быть предупреждены, если проводится вакцинация всех детей, родившихся от матерей-носителей.

Прочитайте интересные книги о жизни… Ценное знание …

Гепатит А чрезвычайно редко встречается у новорожденных. Для гепатита С нехарактерен трансплацентарный путь передачи (6).

Варианты клинических проявлений гепатита В у новорожденных:

• бессимптомное течение с лабораторными признаками хронического поражения печени и стойкими положительными реакциями на HВsAg;

• бессимптомное течение или развитие легких форм гепатита с положительными реакциями на HвsAg с последующим выздоровле-нием и исчезновением антигенемии;

• развитие тяжелого острого гепатита с некрозом печени, положительными реакциями на HВsAg.

Билиарная атрезия Во всем мире билиарная атрезия является главной причиной хронической печеночной недостаточности (51). Билиарная атрезия характеризуется деструкцией экстрапеченочных и интрапеченочных билиарных протоков, которая ведет к холестазу, фиброзу и циррозу, печеночной недостаточности. Частота билиарной атрезии достигает 1:10000, 1:16700 живорожденных (15,61). Этиология этого заболевания окончательно не установлена. Имеются данные, что в развитии билиарной атрезии потенциальную роль играют Th-1-like цитокины (18). Клиническим признаком билиарной атрезии является прогрессирующая желтуха. Около 25% детей с билиарной атрезией имеют интрапеченочные кисты (единичные или множественные). Летальность среди пациентов с множественными кистами значительно выше из-за развития вторичных осложнений в виде холангита (20).

При отсутствии своевременного лечения фатальный исход наступает в течение двух лет, средняя продолжительность жизни составляет восемь месяцев. Портоэнтеростомия по Kasai у 25 – 35% пациентов позволяет продлить жизнь до 10 лет и более с последующей трансплантацией печени.

Билиарная атрезия является на сегодняшний день самым главным показанием для трансплантации печени(15,51).

Билиарная гипоплазия Существует большое количество вариантов холестаза, которые ассоциируются с внутрипеченочной билиарной гипоплазией, например, отсутствием или редукцией части внутрилобулярных желчных протоков или капилляров. Размеры воротной вены и печеночной артерии у таких детей соответствуют норме. Наиболее изученным состоянием является синдром Алажиля (Alagille syndrom), описанный в 1975 году (9,59).

Характеристика синдрома Алажиля Наследуется по аутосомно-доминантному типу с частотой 1: 100000 живорожденных. Характеризуется мультисистемными нарушениями с поражением сердца, развитием лицевых, почечных, зрительных и скелетных аномалий. Прогноз зависит от серьезности поражения печени и сердца. У 50% детей наступает нормализация функций печени по мере взросления.

Диагноз синдрома Алажиля возможен при наличии 3 — 5 главных признаков (2,9,51,59):

• врожденные болезни сердца,

• деформация тел позвонков в форме бабочки,

• нарушения со стороны органов зрения: задний эмбриотоксон, может быть пигментация сетчатки,

• лицо треугольной формы с широким выпуклым лбом, глубоко посаженными глазами, уплощенным носом и острым подбородком.

При синдроме Алажиля возможна гепатоспленомегалия, но она встречается не у всех детей. Прогноз, в общем, благоприятный, но у некоторых детей возможно прогрессирующее развитие хронической печеночной недостаточности.

У новорожденных с синдромом Алажиля, уровень билирубина достигает в среднем 198 мкмоль/л и может варьировать от 37 до 1030 мкмоль/л. Однако, синдром Алажиля не всегда сопровождается развитием неонатальной желтухи. Показано, что наличие желтухи в неонатальном периоде утяжеляет прогноз болезни. В этой группе детей более часто встречаются осложнения, обусловленные выраженным холестазом (59).

Транзиторный неонатальный холестаз В основе развития транзиторного неонатального холестаза лежит острая и хроническая перинатальная гипоксия печени. Развитие холестаза отмечается в среднем к 7 суткам жизни, может продолжаться до 3,5 месяцев.

Гепатоспленомегалия иногда сохраняется до года (42). Риск развития неонатального холестаза очень высок у новорожденных, родившихся ранее 35 недели гестации, с антенатальной гипотрофией (38,67). Среди доношенных новорожденных с нормальной массой частота транзиторного холестаза не превышает 8,5% (38).

Фетальная тромботическая васкулопатия плаценты Симптомы тромботической васкулопатии включают повышенную кровоточивость с первого дня жизни, прямую гипербилирубинемию и повышение трансаминаз в сыворотке крови (23). У новорожденных отмечаются признаки тромбоза, этиология которого неустановлена:

церебральный инфаркт, тромбоз нижней полой вены, у выживших новорожденных в дальнейшем развивается портальный фиброз.

Неонатальный гемохроматоз Неонатальный гемохроматоз — редкое заболевание, которое ассоциируется с накоплением железа в печени, поджелудочной железе, костном мозге (31,50,51). До настоящего времени неизвестно, является ли болезнь врожденной с аутосомно-рецессивным типом наследования, или же это следствие дефекта обмена железа, возникающего внутриутробно. При неонатальном гемохроматозе врожденный цирроз и фульминантный гепатит ассоциируются с депозитами железа в печени и внепеченочной ткани (поджелудочной железе, сердце, эндокринных железах).

Клиническая картина острой печеночной недостаточности при неонатальном гемохроматозе может развиться в течение часов и недель с момента рождения. Проявляется желтухой, гипогликемией, выраженной коагулопатией. Энцефалопатия не всегда выражена.

Диагностические критерии неонатального гемохроматоза:

* подъем уровня сывороточного ферритина (до 40000 мкг/л, в среднем до 4000 мкг/л, тогда как нормальный уровень составляет 11 — 503 мкг/л);

* высокий уровень сывороточного железа (до 68 мкг/л);

* гиперсатурация (до 105%) за счет высокой железосвязывающей способности;

* накопление интрапеченочного железа с 4 степенью сидероза гепатоцитов;

* удлинение протромбинового времени;

* острая печеночная недостаточность.

Наличие экстрапеченочного гемосидероза можно подтвердить исследованием слюнных желез (слюны) или выявлением Fe в поджелудочной железе и костном мозге при проведении магнитнорезонансного исследования.

Парентеральное питание Знание осложнений парентерального питания необходимо при использовании любой системы мониторинга (19,62,76). В начальной стадии осложнения обычно проявляются электролитным дисбалансом, большим дефицитом фосфатов и редких элементов. Самым большим метаболическим нарушением, безусловно, является холестаз, который может ассоциироваться с возвратными эпизодами сепсиса (62).

Синдром короткой кишки (Short bowel syndrome — SBS)

Холестаз – одно из важнейших осложнений синдрома короткой кишки (19,82,84). Встречаясь достаточно редко (по данным Национального педиатрического института Мексики 9 пациентов за 5 лет), SBS остается основным показанием для трансплантации кишечника (19,82). Причиной холестаза при SBS является длительное парентеральное питание.

Дефицит 1-антитрипсина (1-ингибитора протеаз) У новорожденных наряду с признаками холестаза, нарастает печеночная недостаточность, гепатоспленомегалия, витамин-К-зависимая коагулопатия.

Диагноз подтверждается низким уровнем -1-антитрипсина в крови ( 0.9 g/l) и гистологическим исследованием (в печени выявляются гигантские гепатоциты с гранулами -1-антитрипсина). Исход болезни различен:

приблизительно у 30% детей развивается неактивный фиброз и цирроз, у 40% — хроническая печеночная недостаточность (51). У большинства новорожденных желтуха минимальная, у 30% — умеренная.

Семейный внутрипеченочый холестаз (FIC — Familial Intrahepatic Cholestasis) В оригинале семейный внутрипеченочный холестаз был описан как болезнь Байлера (26,43,51,52). В настоящее время рассматривается как 3 различных состояния, ведущих к нарушению транспорта желчных солей и связанных с дефектами в хромосомах 2 и 18. Выделяют 3 типа FIC. При первом и втором типах (FIC1 и FIC2) отмечается низкий уровень сывороточной — глютамилтранспептидазы, при третьем (FIC3) — высокий уровень — глютамилтрансферазы (51). Развитие 2 типа обусловлено мутацией гена BSEP (bile salt export pump), кодирующего насосный транспорт желчных солей.

Дефицит цитрина (цитруллинемия)

В основе развития болезни лежит дефицит белка цитрина, кодируемого геном SLC25A13. Цитрин является компонентом, обеспечивающим синтез ферментов в митохондриях гепатоцитов. Заболевание может манифестировать в неонатальном периоде внутрипеченочным холестазом (51,73,78,80). Приблизительно у 25% новорожденных болезнь прогрессирует с развитием к 6 месяцу жизни хронической печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Tamamori A. et al.(78) приводят данные об успешной пересадке печени ребенку 10 месяцев, имевшему неонатальный холестаз, обусловленный дефицитом цитрина. В возрасте 3 лет у пациента не было выявлено никаких признаков отставания в физическом и умственном развитии.

Болезнь Нимана-Пика, тип С (NPC) По данным Yerushalmi B. et al. (85) этот тип болезни обнаруживается у 27% детей, наблюдавшихся с рождения с диагнозом идиопатический неонатальный холестаз, и у 8% всех детей с холестазом. Клиническими признаками NPC является умеренная задержка психомоторного развития и спленомегалия. Гепатомегалия отмечается не во всех случаях. Для детей старшего возраста характерны атаксия, дизартрия, гепатоспленомегалия и парез кишечника. Диагноз NPC подтверждается выявлением нарушения клеточной эстерификации холестерола в фибробластах кожи и специфической генетической мутацией.

Кисты Возможно наличие 3 видов кист: экстрапеченочные (большинство), интрапеченочные и смешанные (24). Все больные с кистами имеют затяжную желтуху в неонатальном периоде.

Врожденная билиарная дилатация Диагностика врожденной билиарной дилатации возможна еще в антенатальном периоде (65). Хирургическое лечение, проведенное в первые 2 месяца жизни, может обеспечить благоприятный прогноз.

Тирозинемия I типа Причиной тирозинемии является первичный дефицит фумарилацетоацетазы, который ведет к нарушению метаболизма тирозина.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Накопление токсических метаболитов приводит к повреждению печени, почек, мозга (51). Заболевание проявляется на 1 — 6 месяце жизни с развития острой печеночной недостаточности. Желтуха, как правило, выражена умеренно.

Клиническим признаками тирозинемии I типа является также гипогликемия, коагулопатия, энцефалопатия, асцит, иногда гиперинсулинизм. Диагноз основывается на повышении в плазме тирозина, фенилаланина, метионина, присутствии в моче токсических метаболитов, сукцинилацетона.

Рекомендуется определение уровня фермента фумарилацетоацетазы в фибробластах кожи.

Митохондриальные нарушения Митохондриальные нарушения у новорожденных клинически проявляются мультиорганной патологией – отмечается желтуха, коагулопатия, патологические симптомы со стороны ЦНС (подобные печеночной энцефалопатии), развивается сердечная, почечная недостаточность, изменение костной ткани (51). В крови выявляется метаболический ацидоз за счет увеличения лактата, отмечается высокий уровень лактата в цереброспинальной жидкости, более чем в 2 раза повышается уровень 3-гидроксибутирата-ацетоацетата в плазме, могут появляться органические кислоты (например, 3-метилглютакониевая).

Митохондриальные нарушения подтверждаются мышечной биопсией, которая выявляет аномальные митохондрии. Гистологически определяется микровезикулярная жировая инфильтрация печени, дегенерация, микронодулярный цирроз.

При проведении компьютерной томографии и магнитно-резонансного исследования диагностируется церебральная атрофия.

Другие редкие причины развития холестаза у новорожденных

1. Синдром лимфедемы и холестаза -Aagenas-syndrom (32)

4. Синдром Dubin-Johnson (72).

6. Врожденный печеночный фиброз (51).

7. Склерозирующий холангит (51).

8. Диафрагмальная грыжа (34).

9. Ювенильная ксантогранулема (44).

10. Аутоиммунная энтеропатия (53).

13. Аномалия строения желчных кислот (56,39,41,21).

14. Некротизирующий энтероколит (51).

15. Аномалия печеночной экспрессии фибриллина-1 (54).

Обследование новорожденных с желтухой Не существует универсального метода, который бы позволил сразу определить причину появления желтухи. Изучение анамнеза, оценка физического и психомоторного развития позволяют диагностировать «желтуху здоровых новорожденных», и, как правило, не требуют дополнительных лабораторных методов исследования и лечения. Однако, при наличии факторов риска, появлении патологических симптомов со стороны других органов и систем требуется проведение дополнительного обследования.

источник

Читайте также:  Повышенный билирубин и печеночные пробы повышенные