Автономная регуляция синтеза холестерина

Содержание

Синтез холестерола должен быть согласован с его выведением

Синтез холестерола в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, примерно 50% образуется в печени, около 15% в кишечнике. Все клетки организма способны синтезировать холестерол. Поступление с пищей составляет около 0,4 г/сут.

Единственным реальным способом выведения холестерола является желчь – до 1 г/сут.

Биосинтез холестерола

Биосинтез холестерола происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА , поступающий сюда из митохондрий в составе цитрата, также как при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.

Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруппировать в несколько этапов.

1. Синтез мевалоновой кислоты.

Первые две реакции синтеза совпадают с реакциями кетогенеза, но после синтеза 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА вступает в действие фермент гидроксиметил-глутарил-SКоА-редуктаза (ГМГ-SКоА-редуктаза), образующая мевалоновую кислоту.

Реакции синтеза мевалоновой кислоты

Схема реакций синтеза холестерола

2. Синтез изопентенилдифосфата . На этом этапе при использовании АТФ мевалоновая кислота трижды фосфорилируется. Затем промежуточный продукт декарбоксилируется и дефосфорилируется с получением изопентенилдифосфата.

3. После объединения трех молекул изопентенилдифосфата (если не считать промежуточных превращений) синтезируется фарнезилдифосфат .

4. Синтез сквалена происходит при связывания двух остатков фарнезилдифосфата.

5. После сложных реакций линейный сквален циклизуется в ланостерол .

6. Удаление лишних метильных групп, восстановление и изомеризация молекулы приводит к появлению холестерола .

Регуляция синтеза

Регуляторным ферментом является гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза , активность которой может изменяться в 100 и более раз.

1. Метаболическая регуляция – по принципу обратной отрицательной связи фермент аллостерически ингибируется конечным продуктом реакции – холестеролом. Это помогает поддерживать внутриклеточное содержание холестерола постоянным.

2. Регуляция транскрипции гена ГМГ-SКоА-редуктазы (в печени) – холестерол и желчные кислоты подавляют считывание гена и уменьшают количество фермента.

3. Ковалентная модификация при гормональной регуляции:

Инсулин, активируя протеин-фосфатазу, способствует переходу фермента в активное состояние.

Глюкагон и адреналин посредством аденилатциклазного механизма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит его в неактивную форму.

Регуляция активности гидроксиметилглутарил-S-КоА-редуктазы

Кроме указанных гормонов, на ГМГ-SКоА-редуктазу действуют тиреоидные гормоны (повышают активность) и глюкокортикоиды (снижают активность).

Изменение транскрипции гена ГМГ-КоА редуктазы (генетическая регуляция) осуществляется стерол-регулируемым элементом в ДНК (SREBP, sterol regulatory element-binding protein) с которым способны связываться белки — факторы SREBP. Эти факторы при достаточном количестве холестерина в клетке закреплены в мембране ЭПР. Когда уровень холестерина падает, факторы SREBP активируются под действием специфичных протеаз комплекса Гольджи, передвигаются в ядро, взаимодействуют на ДНК с участком SREBP и стимулируют биосинтез холестерина.

Скорость биосинтеза холестерола также зависит от концентрации специфического белка-переносчика, обеспечивающего связывание и транспорт гидрофобных промежуточных метаболитов синтеза.

источник

Синтез холестерина в организме человека

Организм каждого человека представляет собой сложную «машину» которая каждого задумывающегося о ее работе человека поражает своими уникальным возможностями. В теле происходят самые разные и одновременно с этим необычные биохимические процессы, которые сложно не только объяснить, но даже представить.

За многие подобные операции несет ответственность печень, а процесс синтеза холестерина является одной из ее основных функций. От данного процесса прямо зависит выработка полезных стероидных гормонов, важного витамина Д, а также транспорт разных полезных веществ.

В данной статье вниманию будет представлена информация относительно того, как происходит синтез холестерина, откуда он берется сначала в печени, а потом выбрасывается в организм. Также освящен вопрос, какого сбой и проблемы возникают в организме, если нарушается общее количество холестерина в организме.

Процесс выработки вещества

Такие распространенные и популярные продукты в рационе человека, как масло, яйца и мясо, а также фастфуд и разные полуфабрикаты, содержат в своем составе большое количество холестерина. Если употреблять их в большом количестве и ежедневно, количество холестерина в организме становится критически высоким.

Стоит знать, что употребление определенных продуктов, является не единственным источником появления холестерина, он вырабатывается еще и в печени. Возникает вопрос, зачем печень вырабатывает свой собственный низкой плотности липопротеин? Ответ здесь достаточно прост и базируется на понятиях полезного и опасного холестерина.

Вещество, которое содержится в пище, характеризуется низкими показателями плотности и оказывает на организм пагубное воздействие. Он имеет не очень качественную и полезную для организма любого человека структуру, потому не идет на синтез и транспортировку полезных веществ. Именно по этой причине он оседает на стенках артерий, вен и сосудов и органов в виде опасных атеросклеротических бляшек.

Что касается печени, то она «заботится» об общем здоровье организма, вырабатывая полезный холестерин, что характеризуется низкими показателями плотности. Такой полезный холестерин занимается тем, что отфильтровывает плохой вид холестерина из крови, а потом выводит его из тела в качестве желчи. Говоря иными словами, полезный холестерин эффективно препятствует стремительному развитию опасных атеросклеротических образований.

Синтез общего холестерина

Процесс образования молекул полезного элемента в печени достаточно интересен и разобраться в нем не очень сложно. Общий синтез холестерина в теле человека осуществляется в клетках, которые известны, как гепатоциты. Они характеризуются развитым в органах организма эндоплазматическим ретикулом, то есть клеточной органеллой, которая отвечает за выработку основной жировой и высокой углеводной основы. Также ответственность отмечается за их общую модификацию.

Серьезно углубляться в процесс синтеза холестерина стоит только специалистам – биохимикам и врачам, простым пациентам достаточно просто изучить основные моменты данного процесса, чтобы понять, как эффективно корректировать питание и строить общий образ жизни.

Итак, перед тем как печень выпустит в организм полезный холестерин, в нем проходят последовательность биологических процессов, вырабатывающих такие вещества, как:

Мевалонат;
Изопентенилпирофосфат;
Сквален;
Ланостерин.

Только после этого осуществляется выработка самого холестерина. Каждый этап можно описать более подробно.

Выработка мевалоната

Для выработки данного вещества организм в организме должно присутствовать большое количество глюкозы. Чтобы получить ее нужно употреблять злаки и сладкие фрукты. Молекулы и элементы сахара в человека расщепляются под действием ферментов до 2 молекул ацетил-КоА. Потом вступает в общую реакцию такое вещество, как ацетоацетилтрансфераза, превращающая последний в такое вещество, как ацетоил-КоА.

Из данного химического соединения посредством особых биологических реакций в организм поступает тот самый мевалонат.

Получение изопентенилпирофосфата

Как только в составе ретикулума гепатоцитов образуется нужный объем мевалоната, сразу запускается синтез данного вещества. После этого важный для здоровья мевалонат особым особым образом фосфорилируется, то есть отдает некоторое количество своего фосфата многочисленным молекулам АТФ. В результате получается нуклетид, что считается оптимальным хранилищем энергии всего организма.

Синтез сквалена

Посредством последовательно идущих конденсаций, то есть выделения воды, осуществляется образование молекул особого сквалена. В ситуации, если для выше описанной реакции клетки тела тратят важную энергию АТФ, то для элементов сквалена они используют НАДН, который представляет собой еще один источник нужной энергии.

Ланостерин

Выработка данного вещества является предпоследней естественной реакцией в общей последовательности работы печени. Происходит данный процесс тогда, когда из молекул, содержащих ланостерин, полностью уходит вода.

Сразу после этого общая формула произведенного соединения превращается из развернутой в циклическую. В данном случае источником энергии становится область НАДФН.

Синтез холестерина

Последним этапом выработки общего холестерина является быстрое превращение ланостерина в это вещество. Осуществляется данный процесс в клеточных мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцита. Элемент основного вещества посредством нескольких этапов превращений приобретает особую двойную связь в процессе образования карбонов.

Для осуществления данного процесса требуется достаточно большой объем энергии, которая берется из молекул НАДФН. Как только над всеми производными вещества ланостерина потрудятся разные ферменты, относящиеся к категории трансформаторов, осуществляется образование холестерина.

На основании всего сказанного выше можно сделать вывод, что синтез холестерина в теле человека проходит в 5 этапов. Они контролируются биологическими ферментами, разными донорами и иными, не менее важными факторами. Например, есть такие элементы, на уровень активности которых оказывают влияние гормоны щитовидки, а также инсулин.

Как используется холестерин?

Выработанный в печени холестерин, нужен организму для выполнения самых разных процессов. Среди них можно отметить синтез важных для организма стероидных гормонов, для выработки необходимого количества витамина Д и транспортировка по всему организму Q10.

К основным стероидным гормонам можно отнести кортикостероиды, глюкокортикоиды, а также минералкортикоиды. Данные элементы необходимы для регулирования разных обменных процессов, разных полезных и активных веществ, важных для репродуктивной системы мужских и женских половых гормонов. Холестерин после выработки в печени, попадает по сосудам в надпочечники и способствует образованию данных веществ.

Выработка витамина Д происходит на основании скопления холестерина под поверхностью кожи и воздействия на нее солнечных лучей. Это важный компонент для человеческого организма, так как без него невозможно регулировать усвоение кальция.

Полезный холестерин после выработки в печени с кровью транспортируется из нее в клетки кожных покровов. Кстати, тот же самый процесс осуществляется и с плохим холестерином, но в коже он не преобразуется в витамин Д, но становится причиной образования холестериновых бляшек, которые явно видны под тонкой кожей век.

Нарушения в синтезе холестерина

Как и во всех процессах человеческого организма в процессе синтеза холестерина могут возникнуть определенные проблемы. Часто они возникают по причине нарушения обмена веществ. В случае с холестерином, он может быть повышенным и пониженным, на основании этого и разнятся его общие показатели и симптомы, происходящие в организме.

Недостаток полезного холестерина

При определенных заболеваниях полезного холестерина может не хватать. Это может происходить по причине нарушений работы и функции щитовидной железы, проблем с сердцем и сахарного диабета. Также появлению сниженного холестерина может способствовать определенная генетическая предрасположенность.

Среди последствий, с которыми может столкнуться человек, имеющий сниженный холестерин, можно отметить:

Детский рахит, возникающий по причине не усвоения необходимого кальция;
Ранее старение, возникающее по причине разрушения клеточных мембран без транспорта Q10;
Снижение веса, которое основано на низком уровне расщеплении жиров;
Подавление защитных сил организма;
Появление изнурительных болей в сердце, а также в мышцах.

Превышение холестерина

Если у человека, наоборот, большое количество холестерина, его здоровье также будет подвергаться определенной опасности.

В организме будут наблюдаться такие проблемы, как:

Развитие гепатита и цирроза печени;
Повышение веса;
Пагубное для человека нарушение общего липидного обмена;
Развитие воспалительных процессов хронического характера.

При избыточном накоплении холестерина образуются многочисленные атеросклеротические скопления, которые в виде бляшек закупоривают сосуды. Также вырабатывается большое количество желчи, что просто не успевает выйти из желчного пузыря. Это автоматически вызывает образование в органе камней, а также сильно страдает сердце и многочисленные сосуды в организме.

Подводя итоги

Синтез холестерина в печени – это достаточно сложный процесс, который происходит в организме каждый день. Тело человека производит собственные элементы – липопротеиды полезного вида или высокого уровня плотности, которые эффективно предотвращают образование на сосудах опасных для здоровья холестериновых бляшек.

Если нормальный синтез холестерина будет нарушен, такое опасное заболевание, как атеросклероз, будет только прогрессировать.

Чтобы поддерживать оптимальный уровень синтеза холестерина в крови, стоит выстроить максимально правильное питание и режим дня с должным количество свободного времени на отдых. Для этого нужно употреблять в пищу продукты, богатые полезными кислотами Омега-3. Они в состоянии быстро и эффективно снизить количество опасного холестерина выводя его из организма.

Благодаря этому можно наладить работу нервной системы, восстановить эндотолей, которым покрываются сосуды и снизить вязкость и густоту крови. Все это автоматически снижает процесс возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний. Среди продуктов, богатых данным веществом можно отметить все виды морепродуктов и разные виды рыбы.

Не менее важно наполнить свой рацион такими продуктами, как семечки, орехи, авокадо и оливковое масло. Здесь сосредоточено большое количество полезных фитостеринов, которые эффективно регулируют объем холестерина в крови. Применение оливкового масла в качестве салатной заправки позволит заменить насыщенные жиры на мононенасыщенные. Данный процесс в свою очередь снижает количество вредного холестерина на 18%, а полезный повышает примерно на 7%.

Очень важно правильно питаться, вести здоровый образ жизни. Только в этом случае синтез холестерина в организме будет происходить в нормальном режиме. В этом случае можно эффективно избежать сбоев в гормональном фоне, изменения в сосудах и формирования камней в желчном пузыре.

источник

Вопрос 10. Основные этапы биосинтеза холестерола, регуляция синтеза.

Холестерол — стероид, характерный только для животных организмов. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза — печень. В печени синтезируется более 50% холестерола, в тонком кишечнике — 15- 20%, остальной холестерол синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерола; с пищей поступает 300-500 мг.

Холестерол выполняет много функций:

входит в состав всех мембран клеток и влияет на их свойства,

служит исходным субстратом в синтезе жёлчных кислот и стероидных гормонов.

Предшественники в метаболическом пути синтеза холестерола превращаются также в убихинон — компонент дыхательной цепи и долихол, участвующий в синтезе гликопротеинов.

Холестерол за счёт своей гидроксильной группы может образовывать эфиры с жирными кислотами. Этерифицированный холестерол преобладает в крови и запасается в небольших количествах в некоторых типах клеток, использующих его как субстрат для синтеза других веществ.

Обмен холестерола чрезвычайно сложен — только для его синтеза необходимо осуществление около 100 последовательных реакций. Всего в обмене холестерола участвует около 300 разных белков. Нарушения обмена холестерола приводят к одному из наиболее распространённых заболеваний — атеросклерозу. Накопление холестерола в организме приводит к развитию и другого распространённого заболевания — желчнокаменной болезни.

Реакции синтеза холестерола происходят в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека.

Образование мевалоната

Сложный путь синтеза холестерола можно разделить на 3 этапа. Первый этап заканчивается образованием мевалоната (мевалоновой кислоты). Две молекулы ацетил-КоА конденсируются ферментом тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА.

Фермент гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза кетоновых тел.

!Однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерола — в цитозоле клеток!

Следующая реакция, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой, является регуляторной в метаболическом пути синтеза холестерола.В этой реакции происходит восстановление ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул NADPH. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭР, активный центр которого выступает в цитозоль.

Образование сквалена

На втором этапе синтеза мевалонат превращается в пятиуглеродную изопреноидную структуру, содержащую пирофосфат — изопентенилпирофосфат. Продукт конденсации 2 изопреновых единиц — геранилпирофосфат. Присоединение ещё 1 изопреновой единицы приводит к образованию фарнезилпирофосфата — соединения, состоящего из 15 углеродных атомов. Две молекулы фарнезилпирофосфата конденсируются с образованием сквалена — углеводорода линейной структуры, состоящего из 30 углеродных атомов.

Образование холестерола

На третьем этапе синтеза холестерола сквален через стадию образования эпоксида ферментом циклазой превращается в молекулу ланостерола, содержащую 4 конденсированных цикла и 30 атомов углерода. Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол. На последних этапах синтеза от ланостерола отделяется 3 атома углерода, поэтому холестерол содержит 27 углеродных атомов.

У холестерола имеется насыщенная разветвлённая боковая цепь из 8 углеродных атомов в положении 17, двойная связь в кольце. В между атомами углерода в положениях 5 и 6, а также гидроксильная группа в положении 3.

В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона (KoQ) и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.

В некоторых тканях гидроксильная группа холестерола этерифицируется с образованием более гидрофобных молекул — эфиров холестерола. Реакция катализируется внутриклеточным ферментом АХАТ (ацилКоА:холестеролаиилтрансферазой).

Реакция этерификации происходит также в крови в ЛПВП, где находится фермент ЛХАТ (лецитин:холестеролацилтрансфераза). Эфиры холестерола — форма, в которой они депонируются в клетках или транспортируются кровью. В крови около 75% холестерола находится в виде эфиров.

Регуляция синтеза холестерола

Регуляция обеспечивает баланс между синтезом и поглощением холестерина из пищи. Регуляция ключевого фермента синтеза холестерола (ГМГ-КоА-редуктазы) происходит разными способами.

Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента:

фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние;

фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосфорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.

Следовательно, в абсорбтивный период(Абсорбтивный период характеризуется временным повышением концентрации глюкозы, аминокислот и жиров в плазме крови. Клетки поджелудочной железы отвечают на это повышение усилением секреции инсулина и снижением секреции глюкагона) синтез холестерола увеличивается.

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. Это действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию фосфатазы ГМГ-КоА-редуктазы и фосфорилирование киназы ГМГ-КоА-редуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном неактивном состоянии. В результате синтез холестерола в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы. Конечный продукт метаболического пути (холестерол) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы. Так как молекула ГМГ-КоА-редуктазы существует около 3 ч после синтеза, то ингибирование синтеза этого фермента конечным продуктом метаболического пути (холестеролом) является эффективной регуляцией.

+Регуляция уровня внутриклеточного холестерина:

Стимулирование этерификации холестерина АХАТ при нарастании его в клетке.

Регуляция транскрипции гена ГМГ-КоА редуктазы с помощью белков, взаимодействующих со стерол-регулируемым элементом (SREBP).

источник