Метаболизм билирубина
Билирубин — конечный продукт катаболизма порфиринового кольца молекулы гемоглобина, он не содержит ни железа, ни белка. Билирубин формируется в гистиоцитарно-макрофагальной системе. При разрушении гемоглобина и отщеплении от него гема образуется биливердин, который затем восстанавливается в билирубин. Билирубин транспортируется кровью в печень в несвязанной форме (непрямой, или несвязанный билирубин) и в комплексе с альбумином (прямой, или связанный билирубин). Непрямой (несвязанный) билирубин растворим в липидах. В печени билирубин ферментативно связывается с глюкуроновой кислотой, формируя водорастворимый прямой (связанный) билирубин, который экскретируется клетками печени в желчь, а затем попадает в кишечник. В кишечнике благодаря бактериальной активности он преобразовывается в уробилиноген, который затем выводится одним из трех путей: 1) непосредственно экскретируется с калом (как стеркобилин); 2) при всасывании из кишечника в кровь, по воротной вене попадает в печень и повторно экскретируется в желчь (энтерогепатическая циркуляция) или 3) в норме в небольших количествах экскретируется с мочой в виде уробилина.
Билирубин представлен красно-желтыми кристаллами. Для выявления его используют реакцию Гмелина, при которой под воздействием концентрированной азотной кислоты билирубин дает сначала зеленое, а затем синее или пурпурное окрашивание.
Нарушение обмена билирубина связано с расстройством его образования и выделения.
Симптомокомплекс, характеризующийся увеличением количества билирубина в крови с накоплением его в тканях и желтушным окрашиванием кожи, склер, слизистых, серозных оболочек и внутренних органов называется желтухой.
Степень желтухи сильно колеблется от внешне едва заметной (желтоватый оттенок кожи и склер) до резко выраженной, когда кожа приобретает интенсивное шафранно-желтое или темно-оливковое окрашивание. Степень желтухи не всегда пропорциональна концентрации билирубина в крови.
Желтуха может возникать при наличии следующих условий:
—увеличенное образование билирубина;
—уменьшенная экскреция печенью;
—обструкция желчного протока.
По механизмам развития желтухи различают три ее вида:
—надпеченочную (гемолитическую);
—печеночную (паренхиматозную);
—подпеченочную (механическую).
Надпеченочная (гемолитическая желтуха)характеризуется повышенным образованием билирубина в связи с увеличенным распадом (гемолизом) эритроцитов. Увеличенное разрушение эритроцитов превышает способность печени связывать билирубин и приводит к накоплению несвязанного билирубина в крови. Это гемобилирубин. Не будучи экскретирован паренхимой печени он дает, так называемую непрямую реакцию (по Гиманс ван ден Бергу), в противоположность холебилирубину, который после выделения в кишечник повторно всасывается в кровь и дает прямую реакцию.
Причины надпеченочной (гемолитической) желтухи те же, что и общего гемосидероза:
—инфекции (сепсис, малярия, желтая лихорадка, возвратный тиф);
—интоксикации (фосфор, мышьяк, гемолитические яды);
—изоиммунные(гемолитическая болезнь новорожденных) и аутоиммунные (гемобластозы, системные заболевания соединительной ткани) конфликты;
—переливание иногруппной, резус-несовместимой или бактериально загрязненной крови;
—массивные кровоизлияния;
—обширные геморрагические инфаркты в связи с избыточным поступлением билирубина в кровь из очага распада эритроцитов;
—врожденные дефекты эритроцитов (наследственные ферментопатии).
При гемолитической желтухе происходит увеличение печени и селезенки. Билирубин усиленно выделяется кишечником, но не почками, поскольку несвязанный (непрямой) билирубин находится в крови в комплексе с альбумином, липидорастворим, поэтому он не фильтруется клубочками почек и не экскретируется с мочой (ахолурическая желтуха). Он не оказывает токсического воздействия на почки и другие паренхиматозные органы.Вместе с тем, у новорожденных может развиваться иногдабилирубиновая энцефалопатия, при которой несвязанный билирубин накапливается в базальных ядрах мозга. Эта относительно редкая патология возникает только при увеличении концентрации несвязанного билирубина, который является липидорастворимым и может пересечь гематоэнцефалический барьер. Наиболее частая причина билирубиновой энцефалопатии — тяжелый неонатальный гемолиз, обычно в результате Rh— или АВО-несовместимости крови матери и плода. Внутриклеточное накопление билирубина в мозговых клетках вызывает поражение нейронов и некроз, что может стать причиной смерти в острой стадии. Дети, которые переживают острую стадию, имеют проявления неврологического поражения.
Печеночная (печеночноклеточная, паренхиматозная) желтуха возникает при повреждении гепатоцитов (дистрофии и некрозе их), в результате чего нарушается захват, связывание и экскреция билирубина, что приводит к увеличению его содержания в крови.
Причины печеночной (паренхиматозной) желтухи:
—инфекции(острый и хронический вирусный гепатит — болезнь Боткина, желтая лихорадка, малярия);
—интоксикации(отравления хлороформом, фосфором, мышьяком, СCl4, медикаментами);
—циррозы печени;
—аутоинтоксикации(например, при патологии беременности, ведущей к внутрипеченочному холестазу и повреждению гепатоцитов);
—наследственные пигментные гепатозы (ферментопатические печеночные желтухи, возникающие при наследственных пигментных гепатозах, при которых нарушена одна из фаз внутрипеченочного обмена билирубина.
Впатогенезепаренхиматозной желтухи главную роль играют нарушение секреции билирубина печенью и повреждение барьера между желчью и кровью, которые развиваются в результате некроза гепатоцитов. Вследствие этого в кровь поступают все составные части желчи — прямой билирубин и желчные кислоты.
При паренхиматозной желтухе обычно уровень содержания в крови и связанного, и несвязанного билирубина увеличены. Связанный, водорастворимый билирубин обычно появляется в моче. Уровень уробилина в моче обычно повышен, потому что дисфункция печени предотвращает нормальный захват и реэкскрецию поглощенного из кишечника уробилиногена. При этом как в почках, так и в других паренхиматозных органах возникают дистрофические изменения, что сопровождается снижением их функции.
Подпеченочная (механическая) желтуха.Ее еще называют обтурационной желтухой. При подпеченочной желтухе происходит обтурация желчных путей, что приводит к накоплению связанного билирубина проксимальнее преграды в желчных путях и печени (холестаз). Связанный билирубин проникает в кровь, вызывая желтуху. Некоторое количество связанного билирубина экскретируется с мочой. Билирубин не попадает в кишечник, при этом уменьшается количество уробилиногена в кале и моче. При полной обструкции желчных путей отсутствие билирубина изменяет нормальный цвет кала.
Причины подпеченочной (механической) желтухи:
—желчнокаменная болезнь;
—рак:
—желчных путей;
—головки поджелудочной железы;
—Фатерова сосочка двенадцатиперстной кишки;
—метастазы рака другой локализации в перипортальные лимфатические узлы и в печень в области ее ворот,
—лимфогрануломатоз (болезнь Хочкина) или туберкулез с поражением перипоральных лимфоузлов,
—паразитарные заболевания печени (эхинококк, гельминты и др.),
—атрезии (гипоплазии) желчных путей, поствоспалительные и постоперационные стриктуры.
При подпеченочной (механической) желтухепроисходит расширение желчных протоков и разрыв желчных капилляров, развивается холемия, которая вызывает не только интенсивную окраску кожи, но и явления общей интоксикации, главным образом от воздействия на организм циркулирующих в крови желчных кислот. В связи с интоксикацией понижается способность крови к свертыванию, появляются множественные кровоизлияния (геморрагический синдром). Накопление билирубина в клетках печени при обтурационой желтухе приводит к токсическому повреждению — дистрофии, и, при тяжелом поражении, некрозу. Затем в участках некроза развивается фиброз, что может привести к билиарному циррозу и хронической печененочной недостаточности. С аутоинтоксикацией связано поражение почек, развитие печеночно-почечной недостаточности.
Не всякое желтое окрашивание кожных покровов говорит о желтухе в истинном смысле слова. Такое окрашивание может наблюдаться при введении в организм некоторых веществ, например акрихина, пикриновой кислоты. Избыточное употребление каротина придает коже, костям и другим органам желтый оттенок.
Дата добавления: 2014-11-18 ; Просмотров: 1622 ; Нарушение авторских прав? ;
Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет
источник
Распад гема — многостадийный процесс
За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.
Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.
Синтез билирубина
В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.
Реакции распада гемоглобина и образования билирубина
Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Строение билирубина
Выведение билирубина
Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.
Этапы метаболизма билирубина в организме
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно — и диглюкурониды . Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.
Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.
Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида
Строение билирубин-диглюкуронида
(прямой билирубин)
После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.
Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой) , попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой) , попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).
Термины «связанный«, «конъюгированный«, «свободный«, «несвязанный» отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).
Термины «прямой» и «непрямой» введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую , без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.
Превращение в кишечнике
В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена ( уробилиногена ). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.
Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена . Далее
- малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
- незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
- однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин , окрашивая кал,
- аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин .
источник
Этапы метаболизма билирубина.
Метаболизм билирубина и его элиминация из организма включают три процесса:
транспорт билирубина кровью и поступление в гепатоциты;
детоксикация билирубина в ЭПР клеток печени;
секреция билирубина и выведение его из организма.
Транспорт билирубина кровью. Билирубин слаборастворим в водной среде, и, поступив в кровь, он специфически связывается с альбуминами плазмы: одна молекула альбумина связывает 10-25 молекул билирубина; образуется неконъюгированный билирубин, который транспортируется в печень. На поверхности клеток печени происходит отделение билирубина от альбумина и по механизму облегченной диффузии при участии переносчика билирубин поглощается клетками печени. Перегрузка альбумина при высокой концентрации билирубина вызывает изменение его конформации, что уменьшает транспортные возможности.
Детоксикация билирубина в печени. Свободный билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем связывания с глюкуроновой кислотой. Этот процесс, приводящий к повышению растворимости в воде билирубина, называется конъюгацией, которая протекает в гладком ЭПР и осуществляется специальным набором ферментов. В нем принимает участие фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза и УДФ-глюкуроновая кислота, являющаяся донором глюкуроновой кислоты. В этой реакции к билирубину последовательно присоединяется два остатка глюкуроновой кислоты с образованием комплекса – билирубиндиклюкуронида, хорошо растворимого в воде и дающего прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха (диазотизированная сульфаниловая кислота). Таким образом в печени из непрямого билирубина образуется прямой. Конъюгированный и неконъюгированный билирубин в сыворотке крови составляют общий билирубин; определение прямого и непрямого билирубина полезно для выявления вероятной причины гипербилирубинемии.
Рис. 2. Конъюгирование билирубина с глюкуроновой кислотой
Секреция билирубина в кишечник. У млекопитающих билирубин секретируется в желчь преимущественно в форме билирубиндиклюкуронида (свыше 97%). Часть прямого билирубина из печени всасывается в кровь и составляет приблизительно 20-25% от его общего содержания в крови. Транспорт конъюгированного билирубина из печени в желчь против высокого градиента концентрации осуществляется с помощью механизма активного транспорта (с участием АТФ), что является скоростьлимитирующей стадией всего процесса метаболизма билирубина в печени. На конъюгацию и экскрецию билирубина обычно используется 12% мощности гепатоцита.
Связанный билирубин в желчи образует макромолекулярный комплекс (мицеллу) с холестерином, фосфолипидами, желчными солями. Вместе с желчью прямой билирубин экскретируется в кишечник, где подвергается модификации под действием ферментных систем микроорганизмов кишечника. Вначале бактериальные ß-глюкуронидазы отщепляют глюкуроновую кислоту; освободившийся билирубин подвергается восстановлению кишечной микрофлорой до бесцветных тетрапиррольных соединений, называемых уробилиногенами. К ним относятся мезобилирубиноген (уробилиноген) и стеркобилиноген.
Рис. 3. Структура желчных пигментов,
где М – метильная, Е – этильная группы, Р – пропионовая кислота
При этом небольшая часть мезобилирубиногена вновь всасывается из кишечника и поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием моно- и дипиррольных соединений. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мочу уробилиноген не попадает.
Большая часть мезобилиногена продвигается в толстый кишечник, где при участии анаэробной микрофлоры восстанавливается до стеркобилиногена, а затем окисляется до стеркобилина и выделяется с калом. Именно стеркобилин придает калу цвет. Очень небольшая часть стеркобилиногена всасывается в систему нижней полой вены, попадает в большой круг кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится почками с мочой. В норме в моче присутствует очень небольшое количество стеркобилиногена.
источник
ОБМЕН БИЛИРУБИНА В ОРГАНИЗМЕ
Основной источник билирубина — гемоглобин. Он превращается в билирубин в клетках ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом в печени, селезенке, костном мозге. За сутки распадается примерно 1% эритроцитов и из их гемоглобина образуется 10–300 мг билирубина. Приблизительно 20% билирубина образуется не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других гемсодержащих веществ, этот билирубин называется шунтовым или ранним. Он образуется из гемоглобина распадающихся в костном мозге эритробластов, незрелых ретикулоцитов, из миоглобина и др.
При разрушении эритроцитов гемоглобин расщепляется на глобин, железосодержащий гемосидерин и не содержащий железа гематоидин. Глобин распадается на аминокислоты и снова идет на построение белков организма. Железо подвергается окислению и снова используется организмом в виде ферритина. Гематоидин (порфириновое кольцо) превращается через стадию биливердина в билирубин.
Образующийся билирубин поступает в кровь. Так как он не растворим в воде при физиологическом pH крови, то для транспортировки в крови он связывается с носителем — главным образом, альбумином.
Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина: захват из крови гепатоцитами, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного (конъюгированного) билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Перенос билирубина из плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах. Свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин отщепляется от альбумина в цитоплазматической мембране, внутриклеточные протеины гепатоцита захватывают билирубин и ускоряют его перенес в гепатоцит.
Поступив в гепатоцит, непрямой (неконъюгированный) билирубин переносится в мембраны эндоплазматической сети, где связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что делает возможным переход его в желчь, фильтрацию в почках и обеспечивает быструю (прямую) реакцию с диазореактивом (прямой, конъюгированный, связанный билирубин).
Далее билирубин выделяется из печени в желчь. Экскреция билирубина из гепатоцита в желчь находится под контролем гормонов гипофиза и щитовидной железы. Билирубин в желчи входит в состав макромолекулярных агрегатов (мицелл), состоящих из холестерина, фосфолипидов, желчных кислот и незначительного количества белка.
Желчь течет согласно градиенту давления: печень выделяет желчь при давлении 300–350 мм.водн.ст., далее она накапливается в пузыре, который сокращаясь, создает давление 200–250 мм.вод.ст, что достаточно для свободного истечения желчи в ДПК при условии расслабления сфинктера Одди.
Билирубин поступает в кишечник и под действием бактериальных дегидрогеназ превращается в мезобилиноген и уробилиногеновые тельца: уробилиноген и стеркобилиноген. Основное количество уробилиногена из кишечника выделяется с калом в виде стеркобилиногена (60–80 мг в сутки), на воздухе превращающегося в стеркобилин, что окрашивает кал в коричневый цвет. Часть уробилиногена всасывается через стенку кишечника и попадает в воротную вену, затем в печень, где расщепляется. Здоровая печень полностью расщепляет уробилин, поэтому в норме в моче он не определяется.
Часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен попадает в общий кровоток и выводится почками (около 4 мг в сутки), придавая моче нормальный соломенно-желтый цвет.
Нормальное содержание билирубина в крови:
непрямой (неконъюгированный, свободный): 4–16 мкмоль/л (75–85% от общего);.
прямой (конъюгированный, связанный): 1–5 мкмоль/л (15–25% от общего).
Повышение уровня общего билирубина в крови (гипербилирубинемия) свыше 27–34 мкмоль/л приводит к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется желтушным окрашиванием. Тяжесть желтухи обычно соответствует уровню билирубинемии (легкая форма — до 85 мкмоль/л, среднетяжелая — 86–169 мкмоль/л, тяжелая форма — свыше 170 мкмоль/л). При полном блоке желчных протоков ежедневно происходит повышение уровня билирубина на 30–40 мкмоль/ч (до уровня 150 мкмоль/л, далее скорость снижается).
Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Сначала обнаруживается желтое окрашивание склер, несколько позднее кожных покровов. Накапливаясь в коже и слизистой, билирубин в сочетании с другими пигментами прокрашивает их в светло-желтый цвет с красноватым оттенком. В дальнейшем происходит окисление билирубина в биливердин, и желтуха приобретает зеленоватый оттенок. При длительном существовании желтухи кожные покровы приобретают черновато-бронзовую окраску. Таким образом, осмотр больного позволяет решить вопрос о длительности желтухи.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
Лучшие изречения: Сдача сессии и защита диплома — страшная бессонница, которая потом кажется страшным сном. 9098 — 
| 7340 — 
или читать все.
источник