2.5.Распад гемоглобина. Прямой (конъюгированный) и непрямой (неконъюгированный) билирубин.
Гемоглобин, освобождающийся из эритроцитов, которые разрушаются через 120 дней, в крови соединяется с гаптоглобином –α2-глобулин и транспортируется в клетки РЭС, главным образом селезенки. Здесь Нb окисляется в метгемоглобин, а затем подвергается распаду. При этом гаптоглобин отщепляется и переходит в кровь.
Под действием гемоксигеназы происходит расщепление α-метинового мостика гема, соединяющего два соседних пиррольных кольца. Кольцевая структура гема разрывается и образуется вердоглобин. От вердоглобина отщепляется железо, которое связывается с белком – трансферином и доставляется с кровью в печень и глобин. Глобин гидролизуется катепсинами селезенки до аминокислот и в результате образуется биливердин – желчный пигмент зеленого цвета, который восстанавливается при участии биливердинредуктазы в билирубин – желчный пигмент красно-желтого цвета. Он является токсичным, неконъюгированным (не связанным с глюкуроновой кислотой), непрямым (так как не может давать прямую реакцию с диазореактивом), плохо растворим в воде и крови и поэтому, транспортируется в печень в комплексе с альбумином. Одна молекула альбумина свободно присоединяет 10-35 молекул билирубина. Вследствие прочной связи с белком, билирубин не экскретируется с мочой.
В печени под действием УДФ – глюкуронилтрансферазы билирубин взаимодействует с глюкуроновой кислотой (в составе УДФ-ГК) образуется билирубинглюкуронид – конъюгированный, прямой, нетоксичный и хорошо растворимый в воде.
Билирубинглюкурониды лишь в незначительных количествах могут диффундировать в кровеносные капилляры. Поэтому в плазме крови присутствуют две формы билирубина: неконъюгированный – 75% и конъюгированный – 25%,- которые вместе составляют общий билирубин. Концентрация общего билирубина в крови здорового человека — 3,5-19 мкмоль/л, у грудных детей – 3,4-14 мкмоль/л.
В составе желчи прямой билирубин секретируется в 12-перстную кишку, где под действием гидролаз бактерий происходит отщепление глюкуроновой кислоты.
В тонком кишечнике билирубин под действием бактерий превращается в мезобилиноген (уробилиноген). Часть мезобилиногена всасывается в кишечнике и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется до моно- и дипирролов.
Большая часть мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстый кишечник, где под действием анаэробных бактерий восстанавливается до стеркобилиногена, который, как и уробилиноген, бесцветен.
Основная часть стеркобилиногена, выделяемая с каловыми массами, окисляется на воздухе в стеркобилин – оранжево-желтый пигмент, определяющий цвет каловых масс. В сутки с калом выделяется до 250 мг стеркобилина. Небольшая часть стеркобилиногена всасывается в прямой кишке, через систему геморроидальных вен поступает в нижнюю полую вену и через почки выводится с мочой. Стеркобилиноген мочи окисляется в стеркобилин, частично определяя нормальный соломенно-желтый цвет мочи. В сутки с мочой выделяется 1-4 мг стеркобилина.
2.6. Клиническое значение определения содержания желчных пигментов крови, моче и кале в дифференциальной диагностике различных видов желтух (гемолитическая, желтуха новорожденных, обтурационная, паренхиматозная).
Под влиянием различных факторов в организме может нарушаться образование и выведение билирубина и продуктов его метаболизма. Повышение содержания билирубина в крови ведет к отложению его в тканях, в том числе в слизистых оболочках и коже, вызывая их окрашивание в желтый цвет – возникновению желтухи.
В дифференциальной диагностике желтух различной этиологии важное значение имеет определение содержания желчных пигментов в крови, моче и кале.
Различают несколько видов желтух.
Возникает в результате усиленного гемолиза эритроцитов. Причины возникновения:
серповидноклеточная анемия, талассемии, стимулирующие гемолиз, переливания несовместимых групп крови и т.д. В результате при распаде Нb образуется большое количество непрямого, токсичного билирубина, который в печени не успевает конъюгироваться. Неконъюгированный билирубин не выделяется с мочой, так как он нерастворим в воде.
Для гемолитической желтухи характерны:
гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина;
увеличение содержания стеркобилина в кале и моче. В результате кал становится почти темного цвета, а моча окрашивается в интенсивно оранжево-желтый цвет.
Желтуха новорожденных (гемолитическая желтуха) считается физиологической. Она возникает вследствии:
недостатка синтеза фермента конъюгации билирубина – УДФ – глюкуронилтрансферазы;
недостаточного образования УДФ – глюкуроновой кислоты;
Это приводит к повышению в крови уровня неконъюгированного, токсичного билирубина.
Желтуха обычно проходит через 3-5 дней. У недоношенных детей — продолжается дольше. Длительное повышение неконъюгированного билирубина может быть опасным, вследствие токсического действия билирубина на развивающийся мозг (билирубиновая энцефалопатия). У взрослых клетки мозга малопроницаемы для билирубина и, как правило, осложнений при гипербилирубинемии не происходит.
Возникает в результате нарушения оттока желчи в кишечник.
Причины: закупорка или сдавление общего печеночного протока камнем или опухолью головки поджелудочной железы, некоторые формы вирусного гепатита и др.
Обтурационная желтуха сопровождается высоким содержанием в крови конъюгированного билирубина, вследствие того, что желчь не поступает в кишечник и билирубин всасывается из печени в кровь. Так как конъюгированный билирубин – водорастворимое соединение, он в больших количествах выделяется с мочой. Из-за этого моча имеет цвет пива с ярко-желтой пеной. Одновременно и в кале, и в моче снижается содержание стеркобилина. Кал приобретает серовато-белый, глинистый цвет.
Возникает вследствие повреждения паренхимы печени (инфекционный и токсический гепатиты, цирроз печени и т.д.).
Повреждение гепатоцитов снижает захват ими неконъюгированного билирубина из крови и интенсивность образования в них конъюгированного билирубина. Поэтому, не смотря на нормальный гемолиз, повышается (но не так выражено, как при гемолитической желтухе) содержание неконъюгированного, а также конъюгированного билирубина (застой желчи). В каловых массах и в моче снижается содержание стеркобилина. Кал слабо окрашен. В моче появляется уробилин и небольшое содержание конъюгированного билирубина.
источник
Билирубин неконъюгированный: строение, формы. Повышение неконъюгированного билирубина
Билирубин, или пигмент желчный – это вещество, образовавшееся в результате расщепления гемоглобина в клетках печени. В норме его концентрация находится в диапазоне 3,4–22,2 микромолей на литр. При этом билирубин неконъюгированный составляет 96, а прямой – всего 4 процента. Увеличение его концентрации происходит в результате разрушения печеночных клеток, усиленного распада гемоглобина, сбоя оттока желчи из печени. У некоторых индивидов повышенный уровень билирубина вызван наследственными факторами.
Общая информация
В клетках печени и селезенки при расщеплении красных клеток (эритроцитов) высвобождается один из элементов крови – гемоглобин, который далее, трансформируется в билирубин. У взрослого индивида в сутки его вырабатывается около 250–350 мг. Первоначально в плазме образуется билирубин в неконъюгированной форме, связанный с альбумином (непрямой, свободный билирубин).
Он не способен просочиться через почечный барьер. В печени осуществляется переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность клеток паренхимы органа, т. е. гепатоцитов. В них непрямой билирубин подвергается химическим реакциям и преобразуется в конъюгированный, который проникает в желчный пузырь или кишечник, где он превращается в уробилиноген. Одна часть этого вещества всасывается в тонкой кишке и вновь поступает в печень и там окисляется. В толстой кишке билирубин желчи превращается в стеркобилиноген. В нижнем участке этой кишки он окисляется и приобретает коричневый оттенок и выходит с калом. Малая часть всасывается в кровь, далее в почки и выводится с уриной. Билирубин свободный попадает в мочу, если его завышенное содержание в сыворотке крови совпало с нарушением проницаемости гломерулярной мембраны.
Неконъюгированный билирубин: строение, химические свойства
В чистом виде – это кристаллическое вещество, имеющее красно-коричневую или желто-оранжевую окраску, не растворимое воде, кристаллы которого ромбоидально-призматической формы. По-другому его еще называют непрямой или надпеченочный билирубин, который подвергается конъюгации ферментами печени перед экскрецией. Перед транспортировкой, которая осуществляется плазмой, он связывается с чаще всего с альбумином.
В такой форме он переносится на иные белки. В обычных условиях связь билирубина и белка, очень прочная. Однако, жирные кислоты, ионы водорода и некоторые лекарства способны составить билирубину конкуренцию за связь с белком. Надпеченочный билирубин, благодаря своим свойствам, не фильтруется в клубочках почек и в норме не содержится в урине. Строение транс-формы неконъюгированного билирубина представлено в статье.
Диагностика
Исследование крови проводится с целью выявления негативного влияния завышенного уровня билирубина на печень.
Анализ крови определяет количество прямого, непрямого и общего билирубина. Термины «прямой» и «непрямой» вошли в обиход благодаря реакциям, с помощью которых их обнаруживают. Для выявления конъюгированного билирубина проводят реакцию Эрлиха. Имеющийся в крови пигмент вступает в реакцию с реактивом, а для определения свободного – необходимо проведение нескольких операций, так как он не растворим в воде.
Уровень неконъюгированного билирубина – это разница между общим и связанным пигментом.
Определение билирубина в урине также имеет важное диагностическое значение и является одним из самых чувствительных и специфичных тестов. В практической медицине довольно редко встречается желтуха определенного типа в чистом виде, зачастую это сочетание разных видов. Поэтому при диагностике гепатита этот момент следует учитывать. Например, при гемолитической желтухе, при которой повышается уровень непрямого билирубина, поражаются различные органы, в том числе и печень. В этом случае у пациента наблюдаются признаки паренхиматозного гепатита (в урине и в крови возрастает концентрация прямого билирубина).
Повышение свободного билирубина у новорожденных
Такая ситуация наблюдается у новорожденных в первые трое суток жизни. В связи с недостаточной зрелостью ферментов печени и усиленным распадом красных клеток крови с фетальным гемоглобином возникает физиологическая желтуха. Если такое состояние у малютки затянулось, то доктор проводит исследования по исключению врожденной патологии желчевыводящих путей и печени, гемолитической болезни.
Резус-конфликт матери и ребенка провоцирует усиленный распад эритроцитов у последнего. В результате билирубин неконъюгированный повышается. Негативные последствия такого явления заключается в ядовитом действии на клеточную ткань нервной системы, что способно привести к поражению головного мозга у новорожденного (билирубиновой энцефалопатии). Гемолитическая болезнь у новорожденных подлежит незамедлительному лечению. Кроме того, у крох выявляется гепатит как с повышенным уровнем свободного, так и прямого билирубина. Причины желтухи и выбор тактики лечения осуществляется на основании клинической картины, а также изменения уровня фракций конъюгированного и неконъюгированного билирубина. В ИНВИТРО, лаборатории которого представлены во многих городах, по доступным ценам можно сдать как анализ крови, так и урины.
Факторы, способствующие гипербилирубинемии
Зачастую повышение билирубина в крови у взрослого индивида свидетельствует о проблемах со здоровьем. Однако среди детишек его повышение не всегда есть патология. Например, у новорожденных причина такого явления физиологическая. Большинство заболеваний, при которых этот показатель сверх нормы являются приобретенными и поддаются терапии. Одним из основных факторов, влияющих на повышение неконъюгированного билирубина, считается низкий уровень белков-альбуминов в крови, а также невозможность альбумина связывать желчный пигмент в полном объеме. Такие медикаменты, как антибиотики цефалоспоринового, пенициллинового ряда, а также «Фуросемид», «Диазепам», способны провоцировать в крови подъем билирубина. Это явление связано с тем, что вещества, входящие в состав лекарства, конкурируя с пигментом, связываются с альбуминами.
Наиболее распространенными патологиями, которые протекают на фоне увеличения уровня желчного пигмента в крови, являются печеночные болезни, желчного пузыря и иных органов ЖКТ.
А также состояния, при которых происходит усиленное расщепление красных клеток крови.
Причины повышения свободного билирубина сверх нормы
Повышение неконъюгированного билирубина вызвано некоторыми патологическими процессами, протекающими в организме. Высокий выброс свободного билирубина происходит в результате гемолиза, спровоцированного такими заболеваниями, как:
- отравление токсинами;
- малярия;
- генетические дефекты красных клеток крови и гемоглобина;
- аутоиммунными процессами, в которые вовлечены красные кровяные тельца;
- гемолитические анемии, как врожденные, так и приобретенные.
Кроме того, способствует его увеличению поражение тканей печени при следующих патологиях:
- все виды гепатитов;
- цирроз печени;
- лептоспироз;
- инфекционный мононуклеоз;
- поражение печени в результате длительного приема некоторых медикаментов;
- рак печени;
- злоупотребление спиртосодержащими напитками.
Свободный билирубин сверх нормы, вызванный гемолизом
Если причина высокого билирубина связана с гемолизом, то у больного появляется надпеченочная желтуха. Дерма приобретает светло-желтый оттенок. На фоне увеличения селезенки, которое выявляется при УЗИ, возможно появление болевого синдрома в левом боку. В анализах – уменьшение количества эритроцитов, изменение их формы и размеров.
Лечение осуществляется как консервативным (ферментная и гормональная терапия, иммунодепрессанты), так и хирургическим путем. Когда на фоне болезни имеется дефект красных кровяных клеток, то доктора рекомендуют удаление селезенки. Выбор медикаментов напрямую зависит от причины патологии.
Повышение свободного билирубина, вызванное поражением тканей печени
Желтуха в этом случае проявляется желто-шафрановым цветом слизистых оболочек и дермы. Ладони приобретают красный оттенок и на них появляются так называемые сосудистые звездочки. Печень увеличивается. Кал становится бесцветным. При некоторых длительно текущих болезнях возникает варикозное расширение вен пищевода и желудка, в брюшной полости скапливается жидкость.
Непрямой билирубин
Билирубин неконъюгированный растворяется хорошо в жирах, однако он не растворим в воде. С уриной не выводится, так как не способен пройти через фильтрационную почечную систему. Норма свободного билирубина, который измеряется в микромоль на литр, находится в диапазоне от 15,4 до 17,1. Его содержание в организме, от общего количества, равно 96 процентам.
Свободный билирубин свободно пробирается в клетки, где вступает во взаимодействие с липидами клеточных мембран, добирается до митохондрий и вызывает сбой в них обменных процессов и клеточного дыхания, проникновение ионов калия сквозь клеточную мембрану, а также создание белка. Наиболее восприимчивы к высокому содержанию свободного билирубина ткани головного мозга.
Заключение
Неконъюгированный билирубин, образование которого происходит в результате распада гемоглобина, очень токсичен, легко растворяется в жирах цитолеммы. Проникая в нее, он вмешивается в процессы клеточного метаболизма и нарушает их. Из селезенки в печень он переходит вместе с альбумином, где взаимодействует с глюкуроновой кислотой. В итоге появляется водорастворимый, прямой билирубин, который обладает меньшей токсичностью.
источник
Конъюгированный билирубин и неконъюгированный билирубин 2020
Билирубин является продуктом деградации гемоглобина (пигмент красной крови, который переносит кислород из легких в ткани) и некоторые другие компоненты крови (гемсодержащие белки). Это желто-красный пигмент и включен в желчь желчного пузыря. Красные кровяные клетки (эритроциты) живут в среднем около 120 дней в кровообращении, затем разрушаются и гемоглобин деградирует до билирубина.
Увеличение общего билирубина на 30-35 ммоль / л приводит к осаждению билирубина в тканях и желтой пигментации кожи, склеры и слизистых оболочек. Это состояние называется желтухой (желтухой). При увеличении билирубина в сыворотке крови между 22-35 ммоль / л некоторые люди могут заметить слегка желтоватую пигментацию склеры, называемую субциклом. Желтуха является ведущим, хотя иногда и поздним симптомом при большинстве заболеваний печени, желчных пузырей, гемолитической анемии и многих врожденных и приобретенных нарушениях метаболизма билирубина.
Что такое конъюгированный билирубин?
Приблизительно 250-300 мг билирубина производится ежедневно в организме человека. Около 20% билирубина образуется в результате распада цитохромов, каталаз, пероксидаз и миоглобина. Большинство этих процессов пробоя происходит в печени.
95% неконъюгированного билирубина транспортируется в печень, что связано с альбумином сыворотки крови. В печени комплекс альбумин-билирубин переходит в синусоидальное пространство, высвобождает альбумин, а молекула билирубина переносится в гепатоцит. Именно здесь происходит процесс конъюгации — связывание неконъюгированного билирубина с глюкуроновой кислотой. В основном образуется билирубинглукуронид. Этот конъюгированный билирубин является прямым и водорастворимым. Он входит в двенадцатиперстную кишку.
В кишках существуют процессы деконъюгирования билирубина и восстановления от кишечной бактериальной флоры до образования уробилиногена. Примерно 20% его реабсорбируется и снова попадает в гепатоцит через энтерогепатический путь. Незначительная часть уробилиногена попадает в кровоток и выводится с мочой. В толстой кишке большая часть уробилиногена превращается в стеркобиноген (фекальный urobilinogen), который окисляется в стеркобилине и выводится из организма в фекалиях.
Конъюгированный билирубин является водорастворимым, поэтому он может проходить через фильтр почки. Он также проникает в мочу в болезненных процессах, которые связаны с увеличением конъюгированного билирубина в сыворотке. В таких случаях происходит потемнение мочи (от темно-желтого до коричневого).
Что такое неконъюгированный билирубин?
Примерно 80% билирубина происходит от распада гемоглобина, высвобождающегося вследствие деградации устаревших эритроцитов в системе моноцитов и макрофагов. Это происходит преимущественно в селезенке и в меньшей степени в костном мозге и печени (клетки Купфера).
Хеме происходит от гемоглобина после отделения глобина. После удаления железа из гема образуется биливердин. Под действием биливердинредуктазы биливердин превращается в -билирубин — неконъюгированный билирубин (непрямой). Он не растворим в воде. 95% из них переносится из системы моноцит-макрофаг в печень, связанную с альбумином сыворотки крови. Билирубин, не связанный с альбумином, является жирорастворимым, имеет сродство к нервной ткани. Он очень токсичен и в больших количествах может вызвать повреждение головного мозга — билирубиновую энцефалопатию.
Разница между конъюгированным и неконъюгированным билирубином
Определение
Конъюгированный билирубин: Доля билирубина, конъюгированного с глюкуроновой кислотой в печени с образованием билирубиндиглюкуронида, называется конъюгированным билирубином.
Неконъюгированный билирубин: Доля билирубина, не конъюгированного в печени, называется неконъюгированным билирубином.
Растворимость
Конъюгированный билирубин: Конъюгированный билирубин растворим в воде, нерастворим в жире и спирте.
Неконъюгированный билирубин: Неконъюгированный билирубин нерастворим в воде, растворим в жире и спирте.
Молекулярный вес
Конъюгированный билирубин: Конъюгированный билирубин имеет малый молекулярный вес и может быть отфильтрован через почку.
Неконъюгированный билирубин: Неконъюгированный билирубин обладает высокой молекулярной массой и не может быть пропущен через почки.
Присутствие в желчи
Конъюгированный билирубин: Конъюгированный билирубин присутствует в желчи.
Неконъюгированный билирубин: Неконъюгированный билирубин отсутствует в желчи.
Присутствие в моче
Конъюгированный билирубин: Конъюгированный билирубин обычно не присутствует в моче, но появляется там в высоких концентрациях в плазме.
Неконъюгированный билирубин: Неконъюгированный билирубин отсутствует в моче.
токсичность
Конъюгированный билирубин: Конъюгированный билирубин не токсичен для тканей.
Неконъюгированный билирубин: Неконъюгированный билирубин токсичен для тканей. Накопление неконъюгированного билирубина в головном мозге приводит к ядерному кровотечению (неврологический ущерб).
источник