Антагонист прогестерона (антипрогестины): механизм действия, побочные эффекты, отзывы
Один из двух основных гормонов, необходимых для нормального функционирования женского организма, – прогестерон. Антагонистом выступает эстроген, также в норме присутствующий в организме человека. Кроме того, любые гормональные соединения можно получить из внешних источников, продуктов питания и медикаментозных средств. Наиболее известный антагонист рассматриваемого вещества, производимый фармацевтической промышленностью, выпускается под наименованием «Мифепристон». Рассмотрим суть работы антагониста гормона в общем, после чего обратим внимание на инструкцию по применению упомянутого лекарства.
Общая информация
В специализированных терминах лучше всего разбираются врачи, и для профессионалов в области медицины не будет проблемой трактовка термина «антагонист прогестерона». Что это такое, как работает и почему эффективно – доктор может объяснить быстро, простыми словами. Следует помнить, что термин применяют к фармакологической категории веществ, которым присущи антипрогестагенные эффекты. Такие соединения могут прервать процесс вынашивания ребенка практически на любом этапе.
Наиболее типичный представитель рассматриваемой группы – препарат «Мифепристон». Он принадлежит к классу стероидных, производится промышленным образом и в конкурентном режиме угнетает прогестерон. Активные соединения медикамента вступают в реакцию с прогестероновыми рецепторами, активизируя маточные сокращения. Шейка органа становится мягче раскрывается, эмбрион не может сохраниться внутри.
Нюансы эффективности
Врачи установили, что механизм действия антагониста прогестерона связан с активизацией некротических процессов, в силу чего из организма выводится децидуальная оболочка. Вскоре после приема медикамента в эндометриальном слое активизируется генерация простагландинов. Предполагают, что это является одним из механизмов, повышающих способность матки сокращаться. Экспериментальные исследования показали: прогестероновые антагонисты показывают более выраженный эффект на фоне употребления простагландинов.
Упомянутое выше средство относится к классу андрогенных антагонистов, имеет аналогичный эффект относительно глюкокортикоидов. Препарат-антагонист прогестерона применяется в гинекологической и акушерской практике. К нему прибегают при необходимости прерывания беременности в первой трети срока. На второй трети допускается использовать «Мифепристон», если выявлен порок формирования эмбриона или антенатальная смерть. При предполагаемом рождении ребенка в срок или при задержке родов медикамент используют для возбуждения родовой активности и подготовки маточной шейки.
Гормональные механизмы
Нюансы активности антагонистов прогестерона объясняются спецификой протекающих в женском организме реакций, требующих участия гормональных соединений. Всего есть два основных гормона, регулирующих репродуктивную женскую систему, и они являются друг относительно друга антагонистами. Баланс эстрогена и прогестерона обеспечивает здоровье женщины. Эти два соединения дополняют и усиливают друг друга, будучи в равновесии, взаимно контролируют активность. Эстроген генерируется надпочечниками, яичниками, контролирует месячную цикличность и определяет развитие вторичных признаков принадлежности к полу.
Эстроген – природный антагонист прогестерона, влияющий на репродуктивную женскую систему, все ее элементы. В некоторой степени это еще и гормон роста, так как инициирует прибавку эндометрия в толщину, отвечает за нормальный рост и развитие яйцеклетки. За счет эстрогена нормализуется количество липидов, понижается сосудистый тонус, в организме накапливаются натрий, жидкости.
Во многом от антагониста прогестерона зависит психоэмоциональный статус женщины. При определенной концентрации в организме человек ощущает хорошее настроение, энергичность, либидо поддерживается на высоком уровне. Обычно пик сексуальной активности связан с фолликулярным цикличным этапом, когда в организме доминирует эстроген.
«Мифепристон»: особенности
Препарат выпускается в таблетированной форме. Как правило, оттенок медикамента варьируется от светлого желтого до желтого с легким зеленоватым отливом. В одной капсуле содержится 200 мг активного соединения – мифепристона. Кроме того, препарат включает дополнительные ингредиенты. Все они перечислены в инструкцию по применению к «Мифепристону». Производитель использует крахмалы и лактозу, целлюлозу, магниевый стеарат и поливинилпирролидон.
Медикамент классифицируется как половой гормон, влияющий на репродуктивную активность человека. Относится к группе антигестагенных препаратов. Синтетический продукт из категории стероидных предназначен для предупреждения и прерывания беременности, так как угнетает активность прогестеронов на этапе взаимодействия с органическими рецепторами. «Мифепристону» не присущ гестагенный эффект.
Нюансы активности и кинетики
Как видно из инструкции по применению, «Мифепристон» стимулирует способность миометрия сокращаться. В организме женщины активнее продуцируется восьмой интерлейкин в ответственных за это клеточных структурах, за счет чего растет восприимчивость простагландинов. Влияние препарата на человеческий организм заключается в десквамации оболочки, на фоне чего изгоняется эмбрион.
О том, через сколько действует таблетка «Мифепристона», может рассказать назначивший препарат врач. Медикамент разработан таким образом, чтобы наибольший уровень содержания в плазме крови наблюдался через 1,3 часа после приема. Биологическая доступность, как показали исследования, достигает 69%. Разовая дозировка, рекомендованная женщине – 600 мг активного соединения. На 98% действующий компонент вступает в прочные связи с белковыми структурами. Вскоре после распределения начинается медленное выведение вещества из организма. Вдвое концентрация уменьшается за 12-72 часа. Далее организм очищается от «Мифепристона» с большей скоростью. Полувыведение оценивается в 18 часов.
Когда применять и как?
Согласно отзывам, таблетки «Мифепристон» показывают надежный результат при необходимости прерывания вынашивания плода, если плодовое яйцо закрепилось внутри матки. Медикамент используют на ранних сроках беременности – когда аменорея длится не более 42 суток. Вещество используют перорально. Для большей эффективности и безопасности следует комбинировать его с медикаментами, содержащими мизопростол.
О том, как принимать «Мифепристон» перед родами, должен рассказать гинеколог. В рамках подготовительного предродового этапа, а также при необходимости индуцировать рождение ребенка, при гибели эмбриона внутри женского организма необходимо использовать только «Мифепристон» в стандартной дозировке. Никаких дополнительных доз простагландинов не требуется. Не показано использовать окситоцин.
Средством пользуются только в условиях клиники, медицинского учреждения, располагающего квалифицированными кадрами для оказания срочной помощи, нуждающейся в этом, женщине. Также больница должна располагать соответствующим оборудованием.
Нюансы применения
Три таблетки «Мифепристона» необходимо использовать в пищу в условиях больницы, под наблюдением доктора через час или полтора после незначительного перекуса. Препарат запивают половиной стакана чистой жидкости без добавок. Через 36-48 часов после процедуры необходимо употребить простагландины. Назначают перорально 400 мкг мизопростола, если необходимо прервать беременность с аменореей в пределах 49 суток. При задержке большей, но в пределах 63 дней, назначают гемипрост. Дозировка – 1 мг.
В течение двух часов после использования таблеток необходимо наблюдать состояние больной. Через 36-48 часов после употребления описываемого антагониста прогестерона показано сделать ультразвуковую проверку. Через неделю или две следует сделать повторное контрольное клиническое исследование. Берут анализ крови для выявления бета-хорионического гормона, дабы подтвердить факт успешного прерывания. Если по истечении двух недель не наблюдается эффективности, прерывание произошло неполным либо беременность сохранилась, показана вакуумная аспирация. Аспират необходимо исследовать в лабораторных условиях.
Гибель плода
При внутриутробной смерти эмбриона необходимо однократно в присутствии доктора употребить одну таблетку «Мифепристона». Через сутки повторно используют такое же количество препарата. Еще через два или три дня необходимо проверить родовые пути больной женщины. Если к этому есть показания, прописывают окситоцин, простагландины.
Нежелательные последствия
Побочные эффекты «Мифепристона» включают неприятные ощущения в нижней части живота. Принимающая таблетки женщина может ощущать себя слабой. Есть риск развития аллергической реакции в форме крапивницы. У некоторых болит и кружится голова, возможен жар, других рвет и тошнит. На фоне употребления препарата репродуктивные органы становятся источником содержащих кровь выделений. Период беспокоит болезненностью. При наличии очага воспаления в придатках, матке процесс обостряется.
Категорически нельзя
Запрещено употреблять «Мифепристон», если в прошлом была выявлена повышенная восприимчивость активного соединения. Нельзя использовать средство при недостаточной работе надпочечников и на фоне продолжительного приема глюкокортикоидных медикаментов. Противопоказаниями выступают недостаточность работы почек или печени в острой форме либо хронике, а также порфирия, маточная миома, наличие рубцов на этом органе. «Мифепристон» не положено использовать, если гемоглобин в кровеносной системе присутствует в меньшем количестве, нежели 100 г/л.
«Мифепристон» противопоказан при сбоях гемостаза. Препарат нельзя принимать, если женщина ранее принимала антикоагулянты. Средство нельзя использовать при наличии воспалительных патологических процессов в органах репродуктивной системы. При экстрагенитальном тяжелом заболевании «Мифепристон» противопоказан.
По возможности следует избегать применения средства в возрасте старше 35-летнего, на фоне курения. При необходимости употребления состава обязательно заранее согласовать программу с лечащим доктором.
Ограничения в применении
«Мифепристон» нельзя принимать, если предполагается закрепление плодового яйца вне матки. Нельзя использовать препарат, если факт зачатия не был подтвержден клиническими анализами, но аменорея длится более 42 суток. Аналогичные ограничения распространяются на женщин, употреблявших гормональные противозачаточные или внутриматочные средства контроля рождения.
При необходимости приема медикаментов в условиях гибели плода противопоказаниями к использованию «Мифепристона» становятся эклампсия и предшествующее ей состояние, гестоз в тяжелой форме. Ограничения накладывают недоношенность плода или превышение срока вынашивания. Особенные сложности связаны со случаем, когда головка эмбриона не соответствует тазу рожающей женщины.
Аккуратности требует применение «Мифепристона» на фоне легочных хронических болезней, сопровождающихся обструкцией. Это ограничение включает бронхиальную астму. С осторожностью препарат назначают на фоне повышенного давления, недостаточности функционирования сердца или нарушении ритма сокращения мышцы органа.
Слишком много
Проводившиеся наблюдения показали, что использование препарата в количестве 2 г не провоцирует нежелательного ответа организма женщины. При передозировке могут появиться симптомы недостаточности функционирования надпочечников.
Стоимость вопроса
Цена «Мифепристона» в аптеках нашей страны варьируется. В среднем стоимость – около 500 рублей. Конкретные ценники зависят от аптеки, политики точки продаж. По мнению многих, цена «Мифепристона» оправдана, хотя и довольно велика. Стоит учитывать при расчете стоимости полного курса, сколько будут стоить услуги доктора, а также дополнительные медикаментозные средства.
Есть ли альтернатива?
Аналоги «Мифепристона» на российском фармацевтическом рынке представлены под следующими наименованиями:
Заменять вещество на альтернативное следует только после согласования с лечащим доктором. Самовольная подмена «Мифепристона» на аналоги может стать причиной нежелательного ответа организма и недостаточно высокой эффективности лечения.
Нюансы применения
Женщины, планирующие использовать «Мифепристон» при необходимости избавления от плода на начальных сроках вынашивания, должны знать о возможности отсутствия к концу второй недели после приема препарата эффективности. Аборт может быть неполным, есть вероятность сохранения плода. При таком течении случая возникает необходимость обязательного прерывания беременности иными методами. В противном случае высока опасность рождения ребенка с серьезными дефектами.
Использование состава возможно только при предварительных мероприятиях, общих для всех методик прерывания беременности. Необходимо предупредить резус-аллоиммунизацию.
Нет информации о возможности использования «Мифепристона» в подростковом возрасте. Если женщина кормит ребенка грудью, в течение двух недель после употребления таблетки следует избегать натурального кормления. Как показали исследования, применение препарата в качестве подготовительной меры перед рождением ребенка не влияет на способность женщины выкармливать новорожденного грудью.
Использование состава может стать причиной головокружения. При необходимости использовать лекарство и вскоре после приема важно очень аккуратно управлять механизмами, транспортом. Для наибольшей безопасности следует вовсе отказаться от активности, потенциально связанной с опасностью.
Взаимное влияние
Необходимо избегать попадания в организм одновременно таблеток «Мифепристон» и нестероидных медикаментов для купирования активности воспалительных очагов. Сочетание описываемого средства и ГКС требует увеличения дозировки второй категории препаратов.
Когда антагонистов прогестерона много. Избыток эстрогена в организме
Возможно избыточное накопление в организме антагонистов прогестерона без влияния медикаментозной терапии. Такое объясняется гормональной перестройкой, связанной с возрастом и наличием заболеваний, а также нюансами питания и образом жизни человека. В среднем с 35-40 лет уменьшается количество генерируемых в организме половых гормонов, причем процесс неравномерный, и выработка эстрогена сокращается приблизительно на треть, в то время как прогестерона – на три четверти. К началу менопаузы женщина подходит с исключительно малым содержанием прогестерона в организме на фоне высокой концентрации эстрогена. Это становится причиной нарушений сна, тревожности и прибавки веса.
Еще один важный аспект, связанный с влиянием антагониста прогестерона на организм, – стрессовые факторы. Избыточное нервное перенапряжение свойственно практически любому современному человеку, а прогестерон генерируется из холестерина, являющегося базой для продуцирования стрессовых гормонов. Именно им и отдается предпочтение как более значимым для человеческого выживания. Таким образом под влиянием постоянного стресса сбивается соотношение гормональных соединений, и в организме накапливается природный антагонист прогестерона.
источник
Антипрогестины
После открытия механизма передачи влияния прогестинов на ткани-мишени через рецепторы прогестерона (1970) исследователи довольно убедительно высказывали предположение, что должны существовать стероидные соединения, которые могут избирательно (селективно) блокировать процесс связывания гормона с рецептором и таким путем обусловливать антипрогестиновый эффект. Спустя десятилетие такое соединение было выделено.
В 1981 году D. Philibert и со авт. (1981) сообщили о синтезированном ими соединении, которое обладало свойством антагониста по отношению к прогестероновым рецепторам. Этот антипрогестин был обозначен авторами как RU 38486. Позднее, этот номер был сокращен до RU 486, и теперь соединение имеет название Мифепристон.
Рис. 5.11. Мифепристон. 17ά–Гидрокси-11β-(4-диметиламинофенил)- 17ά(1-пропинил)эстра-4,9диен-3-он
Для полноты картины происходившего следует отметить, что после первой публикации D. Philibert и соавт. (1981) о получении стероидного антипрогестина RU 38486, исследователями было синтезировано свыше 400 соединений с подобной активностью.
Правда, только несколько препаратов из этого числа в последующем были испытаны в клинических условиях. Большинство испытаний проведено с назначением Мифепристона.
На тканевом уровне влияние антипрогестина выражается:
– в обратимой блокаде рецепторов прогестерона, что снижает чувствительность эндометрия к прогестероновому влиянию;
– в стимуляции высвобождения интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках плодного яйца, что повышает чувствительность миометрия к простагландинам;
– в повышении сократительной способности миометрия за счет угнетения активности фермента простагландин-дегидрогеназы, усиливающего распад простагландинов и таким путем способствующего накоплению в миометрии эндогенных простагландинов;
– в повышении чувствительности миометрия к влиянию экзогенных простагландинов и окситоцина.
Отмеченные эффекты вызывают гибель эмбриона и изгнание плодного яйца на ранних сроках беременности (до 6 недель включительно, при однократном приеме внутрь 600 мг препарата). Последовательное назначение простагландина, спустя 48 часов с момента приема Мифепристона, значительно увеличивает эффективность медикаментозного воздействия.
Из перечисленных свойств Мифепристона закономерно вытекала идея использования препарата как абортивного средства и метода экстренной посткоитальной контрацепции, которая начала реализовываться с 1982 года.
Действительно, однократный прием препарата в дозе 600 мг, с последующим (через 48 часов) приемом простагландина Мезопростола (200 мкг) вызывало прерывание беременности на раннем сроке (до 50 дней аменореи, считая от первого дня последней менструации) у 97–99% пациенток.
Детальное изучение фармакологических эффектов антипрогестинов вообще и Мифепристона в частности выявило значительной число других системных и клеточных эффектов, которые не позволяют рассматривать этот класс стероидных гормонов только как абортивное средство.
К примеру, антипрогестины в отношении эндометрия ведут себя как классические антагонисты прогестерона, подавляя клеточную пролиферацию в строме и секреторную трансформацию слизистой полости матки. Эти свойствами антипрогестинов объясняются положительные результаты лечения Мифепристоном пациенток с эндометриозом.
Так, назначение ежедневной дозы препарата 50 мг в течение 6 месяцев приводило к значительному уменьшению тазовых болей и распространению процесса по брюшине, установленное лапароскопическим методом. Еще более интригующим эффектом Мифепристона явилась его способность тормозить рост миомы матки. Назначение 25 или 50 мг препарата в день, в течение 3 месяцев, приводило к достоверному уменьшению размеров опухоли. Правда, такой эффект сохранялся недолго, и размеры опухоли спустя несколько месяцев возвращались к прежним величинам после прекращения лечения. Тем не менее, подобная динамика изменений величины миомы матки, свидетельствует о способности антипрогестинов влиять на ключевые факторы клеточной пролиферации, что объясняет значительный интерес исследователей к этому препарату как способу блокировать гиперпластические изменения в тканях-мишенях, обусловленных некоординированной секрецией эстрогенов и прогестерона.
Другой примечательной особенностью антипрогестинов, проясняющей их механизм действия на уровне клетки, это возможность их применения при опухолях, содержащих рецепторы стероидов. Многие менингиомы содержат прогестероновые рецепторы. Антипрогестины угнетают рост опухолевых клеток менингиомы в культуре тканей и уменьшают размеры опухоли, имплантированной мышам. Как установлено в одном клиническом исследовании, 200 мг антипрогестина, которые назначались ежедневно 28 пациентам с неоперабельной менингиомой в течение 62 месяцев, позволили добиться частичной ремиссии у 8 (28,5%) человек, что подтверждалось КТР или МРТ (Grinberg S. M., 1994).
Мифепристон обладает способностью связываться с рецепторами глюкокортикоидов в коре надпочечников, обнаруживая таким путем свой довольно выраженный антиглюкокортикоидный эффект. Правда, для подобного эффекта требуются гораздо более высокие дозы, чем те, которые обеспечивают антипрогестиновое действие.
Высокие дозы Мифепристона применяются при лечении синдрома Иценко—Кушига, обусловленного эктопической секрецией АКТГ и кортизола аденокарциномой коры надпочечника. Мифепристон значительно смягчал внешние проявления кушингоидных черт в облике пациентов, снижал уровень кровяного давления, компенсировал сдвиги в углеводном обмене и устранял снижение функции половых желез и щитовидной железы, обусловленные высоким уровнем секреции кортизола опухолью.
Возможный антиглюкокортикоидный эффект Мифепристона должен учитываться при назначении препарата беременной с целью лекарственного аборта. Тщательный контроль артериального давления в первые 4 часа после приема Мифепристона и коррекция возникшей гипотензии сосудистыми аналептиками позволяют избежать этих нечасто возникающих побочных эффектов.
источник