Эффекты гистамина и серотонина

Серотонин и гистамин

Серотонин образуется в результате химического преобразования аминокислоты триптофана. Ключевая стадия превращения триптофана в серотонин катализируется специальным ферментом триптофангидроксилазой.

Являясь медиатором ЦНС, серотонин одновременно выполняет важные функции в периферических органах. В этом случае он работает как тканевой гормон, чьей важнейшей функцией является повышение тонуса гладкой мускулатуры. Наиболее известно сосудосуживающее действие серотонина. Оно сопровождается повышением проницаемости капилляров, что может приводить к развитию отеков. Сосудосуживающие эффекты серотонина, развивающиеся в мягкой мозговой оболочке, способны вызвать спазм артерий и развитие мигреней. Серотонин усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, тонус матки, бронхов и т.п.

Много серотонина содержат тромбоциты – клетки крови, запускающие ее свертывание при повреждении сосуда. Выбрасываемый из тромбоцитов серотонин вызывает сужение сосуда в месте разрыва и способствует остановке кровотечения. Он же ускоряет слипание тромбоцитов и формирование тромба. Участвует серотонин и в развитии воспалительного ответа на повреждение тканей и клеток.

В ЦНС серотонин синтезируют в основном нейроны, находящиеся в ядрах шва. Это ядра ретикулярной формации, расположенные вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и, отчасти, среднего мозга. Большая часть аксонов их клеток направляется вперед к промежуточному и конечному мозгу. Часть серотонинергических проекций заканчивается в спинном мозге.

По имеющимся данным, серотонин участвует в управлении уровнем бодрствования, работе сенсорных систем, связан с обучением и эмоционально-мотивационной сферой и т.п. При этом происходит сложное взаимодействие с эффектами катехоламинов. Так, в рамках системы сон-бодрствование серотонин конкурирует с дофамином и норадреналином, вызывая снижение уровня возбуждения ЦНС. При разрушении ядер шва экспериментальные животные страдают бессонницей, которая может быть ослаблена введением предшественников серотонина. Ядра шва и связанное с ними центральное серое вещество рассматриваются, таким образом, как важнейшие центры сна, чье включение ведет в конечном итоге к общему торможению ЦНС.

В случае сенсорных систем также наблюдается в основном тормозящее действие серотонинергических проекций. Показано, в частности, анальгетическое (ослабляющее боль) влияние стимуляции ядер шва, дополняющее аналогичные эффекты норадреналина. При этом в задних рогах спинного мозга наблюдается активация тормозных интернейронов, в результате чего и осуществляется регуляция передачи болевой чувствительности. В корковых сенсорных зонах описаны серотонинергические проекции от нейронов ядер шва.Функция этих проекций, судя по всему, состоит в предотвращении избыточно широкого распространения сенсорного возбуждения по нейронным сетям («фокусировка» сигналов). Блокада этого механизма может очень серьезно исказить процессы восприятия, вызвать сенсорные иллюзии и галлюцинации.

Влияние серотонина на центры потребностей, мотиваций и эмоций очень неоднозначно. С уверенностью можно говорить только о снижающем тревожность (успокаивающем) действии. Препараты, повышающие активность этой медиаторной системы, оказались эффективны при некоторых видах депрессий.

Синтез серотонина осуществляется преимущественно в пресинаптических окончаниях. Выделяясь в дальнейшем в синаптическую щель, серотонин связывается с соответствующими рецепторами, которых в настоящее время известно 3 типа. Сокращенно они называются 5НТ₁-, 5НТ₂— и 5НТ₃-рецепторы. Все они метаботропные. В ЦНС в основном находятся первые два типа, сопряженные с аденилатциклазой и фосфолипазой С (ферментом, с помощью которого осуществляется синтез диацилглицерола и инозитолтрифосфата).

Специфические агонисты и антагонисты 5НТ₁— и 5НТ₂-рецепторов имеют довольно узкое практическое применение. Например, 5НТ₁-агонисты лизурид и суматриптан используются как противомигреневые препараты, а 5НТ₂-блокатор кетансерин – при повышенном тонусе артерий и гипертонических кризах. Однако существует еще одна группа веществ, действующих на серотониновые рецепторы. Это производные лизергиновой кислоты – алкалоиды паразитического гриба спорыньи. Они используются в клинике (например, для стимуляции мускулатуры матки), но одновременно являются представителями особой категории наркотических препаратов галлюциногенов. Из последних наиболее известен диэтиламид лизергиновой кислоты – ЛСД.

Термин галлюциногены не совсем точен. Дело в том, что препараты этой группы вызывают не только галлюцинации, но и сильно влияют на настроение, мышление и другие психические функции. Хорошо характеризует специфику их действия термин «измененное сознание». Сходными с ЛСД эффектами характеризуются также мескалин (содержится в кактусе Lophophora) и псилоцибин (в грибах Psylocybe, Conocybe и некоторых других).

Реакция на ЛСД очень индивидуальна. Однако во всех случаях наблюдается нарушение зрительного, соматического восприятия. Очень разнообразны эмоциональные реакции – от эйфории до ужаса. Мышление приближается к детскому типу, снижается способность к абстракции. При углублении эффекта наркотика происходит постепенное отключение субъекта от реального мира; возникают разнообразные зрительные галлюцинации (в том числе при действии стимулов других модальностей – например, слуховых).

Механизм действия ЛСД и родственных ему препаратов связан в большинстве случаев с блокадой постсинаптических серотониновых рецепторов. В итоге наблюдаются различные варианты активации систем, в обычном состоянии тормозимых серотонинергическими проекциями. Соответственно, зрительные галлюцинации, видимо, являются следствием неадекватной работы затылочной коры, нарушения эмоций и мышления – сбоями, возникающими в гиппокампе, поясной извилине, гипоталамусе, лобной коре.

Серотонин, как и катехоламины, возвращается в пресинаптическое окончание с помощью обратного всасывания. Деградация медиатора идет с помощью все той же МАО. Ослабляя обратный захват либо блокируя МАО, можно достичь активации серотонинергических синапсов. При этом воздействие на МАО приведет к параллельной активации и катехоламинергических систем. Блокаторы МАО, усиливающие работу сразу трех медиаторов-моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина), образуют отдельное семейство психотропных препаратов – антидепрессанты.

Снижение активности моноаминергических систем при депрессии обнаружено достаточно давно. Первой попыткой исправить положение стало создание необратимых блокаторов МАО. Вступая в прочную химическую связь с ферментом, они выводят его из строя. Последствия такого воздействия сохраняются в течение нескольких дней (и даже недель) — пока не произойдет синтез новых молекул моноаминоксидазы. Примером препарата, обладающего таким весьма грубым механизмом действия, может служить ниаламид. В настоящее время предпочтение отдается обратимым блокаторам МАО – пиразидолу, инказану и др. Наряду с небольшой по продолжительности антидепрессантной, они обладают и определенной психостимулирующей активностью. Препараты этого класса применяются при самых разных видах депрессий: маниакально-депрессивном психозе, тревожно-депрессивной и тревожно-бредовой симптоматике, депрессиях с психо-моторной заторможенностью и др.

Второй категорией антидепрессантов являются блокаторы обратного захвата норадреналина, дофамина и серотонина. Такие соединения как имипрамин, амитриптилин, азафен не обладают четкой избирательностью и активируют состояние всех трех моноаминергических систем. Последние два из них не обладают психостимулирующим действием, что уменьшает вероятность побочных эффектов. Особый интерес представляют препараты, способные ослаблять обратный захват только серотонина. Такие их них как тразодон и флуоксетин (синоним – прозак) оказались избирательно активны по отношению к депрессиям, сопровождающимся страхом. Применяемые в малых дозах, они способны повысить уверенность в себе, снять «зажимы» при общении с другими людьми – то есть сделать человека более активным, контактным, коммуникабельным.

Еще один представитель моноаминов – гистамин. Это соединение образуется из пищевой аминокислоты гистидина. Нейроны, использующие гистамин в качестве медиатора, локализованы в очень небольшой зоне – заднем гипоталамусе. Однако, их проекции весьма широко представлены во всей ЦНС. Под действием гистамина происходит облегчение пробуждения, стимулируется двигательная и половая активность, ослабляется болевая чувствительность и пищевое поведение. Выявлено два типа постсинаптических (Н₁ и Н₂) и один тип пресинаптических (Н₃) рецепторов к гистамину. Н₁-рецепторы встречаются в большом количестве и на периферии, вызывая, например, спазм бронхов. Для периферических Н₂-рецепторов наиболее характерна стимуляция выделения желудочного сока. Н₁— и Н₂-рецепторы играют также важную роль в развитии аллергических и иммунных реакций.

Клиническое применения (как антиаллергические препараты) имеют в основном блокаторы Н₁-рецепторов димедрол, фенкарол, супрастин и др. Побочным эффектом их употребления может быть снижение активности нервной системы, сонливость. Блокаторы Н₂-рецепторов (например, циметидин) являются противоязвенными агентами.

Аминокислоты

Исторически сложилось так, что первыми открытыми медиаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено широким распространением большинства из них в периферической нервной системе. Однако вовсе не они являются главными медиаторами ЦНС. Основная часть нейронов ЦНС (видимо, более 80%) использует в качестве медиаторов аминокислоты. Именно эти вещества переносят основную часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейронным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществляют управление таким переносом (тормозные аминокислоты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин – создают общий мотивационно-эмоциональный фон и «наблюдают» за уровнем бодрствования. Существуют, впрочем, и еще более медленные уровни регуляции деятельности мозга – это системы нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС.

Медиаторы этой группы характеризуются однозначностью синаптических эффектов – либо конкретному соединению присущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота – ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вызывают, соответственно, значительно более предсказуемые центральные эффекты, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны, воздействие на глутамат- или ГАМК-ергические системы нередко приводит к слишком обширным (во всей ЦНС) изменениям, что создает свои трудности.

источник

Серотонин не всегда «гормон счастья»

В этой публикации рассмотрим всем известный «гормон счастья» серотонин , что это, где и из чего он вырабатывается, какие функции он выполняет для организма и какие заболевания с ним связаны.

Серотонин — это нейромедиатор («передатчик» импульсов между нервными клетками), относится к группе биогенных аминов (к которым также относят норадреналин, дофамин и гистамин).

История открытия серотонина

В 1935 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером, впервые было выделено вещество из слизистой кишечника, сокращающее гладкую мускулатуру (гладкая мускулатура входит в состав всех внутренних органов и сосудов). Он назвал его энтерамином .

В 1948 году Морис Раппорт, Арда Грин и Ирвин Пейдж в Кливлендской клинике обнаружили сосудосуживающее вещество в сыворотке крови, которое назвали «серотонином». В 1952 году было доказано, что энтерамин то же самое вещество, что и серотонин .

Синтезируется серотонин из 5-окситриптофана, источником которого является незаменинимая аминокислота триптофан .

Незамениная аминокислота — это значит, что она не синтезируется в организме и может поступать только с продуктами питания.

Источниками триптофана являются белковые продукты животного происхождения. К группе лидеров по содержанию триптофана относятся:

• твердые сыры, творог
• яйца
• мясо кролика, индейки, говядина
• красная и чёрная икра
• жирные сорта рыбы
• орехи, семечки и др

Хотелось бы заметить, что из триптофана синтезируется не только серотонин , но и всем известный мелатонин .

Синтезируется серотонин в головном мозге, кишечнике, мозговом слое надпочечников.

Мозгом синтезируется от 5 до 10% всего серотонина , причём мозг для своих «целей» использует только «свой» серотонин, так как серотонин, синтезируемый кишечником не проникает через гематоэнцефалический барьер (это барьер, отделяющий мозг от остального организма).

Остальные 90% серотонина синтезируется в кишечнике.

Какова же роль серотонина в организме?

1. Серотонин участвует в регуляции перистальтики кишечника, снижает аппетит во время приема пищи.

2. Серотонин играет роль в формировании настроения, тревоги и счастья.

3. Серотонин участвует в остановке кровотечения ( серотонин захватывается тромбоцитами; они обеспечивают сохранность и транспорт серотонина; тромбоциты участвуют в формировании тромба; в месте, где повреждён сосуд, серотонин высвобождается из тромбоцитов и вызывает локальное сужение сосуда, тем самым кровотечение замедляется)

4.Повышенный в течение продолжительного времени уровень серотонина может повысить риск возникновения остеопороза (снижение прочности кости)

5.Влияние на сексуальную функцию (пониженный уровень серотонина может повысить либидо и наоборот)

6. При сахарном диабете имеет место хроническая недостаточность серотонина , которая возникает по причине хронических сосудистых осложнений, особенно недостаток серотонина проявляется у диабетиков с серьёзными ишемиями нижних конечностей.

7.Давно известна связь между депрессией и серотонином , но до сих пор нельзя с уверенностью сказать, пониженный уровень серотонина вызывает депрессию или же депрессия понижает содержание серотонина.

8.Серотонин напару с окситоцином принимает участие в процессе родов

9.Серотонин обеспечивает полноценный отдых во время сна

10.Серотонин замедляет обмен веществ в организме человека. Одновременно с этим серотонин регулирует функции бурой жировой ткани. В отличие от белого жира, в бурой жировой ткани жиры «сжигаются» с выделением тепла.

Чем больше серотонина, тем хуже «работает» бурая жировая ткань, хуже сжигаются «жиры» и как следствие возникает избыток веса.

Специалисты Диабетической Ассоциации США считают, что в буром жире содержатся весьма важные вещества для пациентов, страдающих диабетом и ожирением. Известно также, что у полного человека активность бурого жира подавлена, а его количество снижено.

В настоящее время эта проблема изучается учёными.

11.Серотонин регулирует сосудистый тонус.

Кроме того, функции серотонина и его роль ещё до конца не изучены.

Спасибо, что прочитали статью, если вам понравилось ставьте 👍 и подписывайтесь на канал 😉

источник

ГИСТАМИН И СЕРОТОНИН

Ведущие специалисты в области эндокринологии:

проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)

Автор проекта: Круглов Сергей Владимирович, профессор, заслуженный врач России, доктор медицинских наук, врач высшей квалификационной категории

Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог

ГЛАВА 12 ГИСТАМИН И СЕРОТОНИН

X. Е. ЭБУД

(Н. Е. ABBOUD)

Гистамин и серотонин относятся к группе биологически ак­тивных соединений, широко варьирующих по структуре и фармакологической активности. Эта группа включает простагландины, ангиотензин, брадикинин и другие вещества, объ­единенные недавно’ под названием аутакоидов. Хотя их иногда и называют гормонами, но, строго говоря, они таковы­ми не являются, поскольку возможность их взаимодействия со специфическими рецепторами зависит от местного метаболиз­ма (синтеза и распада) соответствующих веществ, поэтому их поступление с кровью в органы играет незначительную роль в действии на ткани-мишени, в том числе почки. Хотя имеются четкие доказательства участия гистамина и серотонина в регу­ляции физиологических и патологических процессов в ряде тканей, все же в отношении почек это не так. Наши знания о роли гистамина и серотонина в физиологии и патологии почек весьма далеки от полноты. Скудность соответствующих сведе­ний и медленный прогресс в этой области, несомненно, связаны с определенными обстоятельствами. Во-первых, большинство ранее выполненных исследований проводилось, еще до того, как были обнаружены и стали доступными специфические агонисты и антагонисты гистамина и серотонина, и практически ни в одной работе не изучали влияний их различных эндоген­ных уровней на функцию почек; кроме того, во многих ранних исследованиях для оценки изменений функции почек in vivo применялись довольно грубые методы. Во-вторых, даже те ограниченные исследования, в которых изучался почечный ме­таболизм, выполнялись на ткани целой почки и тем самым не могли дать указаний на изменения в отдельных сегментах нефрона (например, в клубочках), составляющих небольшой процент массы почечной ткани. В-третьих, методы обнаруже­ния гистамина и серотонина и измерения их количества не были ни специфичными, ни чувствительными. Это обрекало на провал любые попытки установить корреляцию между биохимическими и физиологическими сдвигами. В-четвертых, видо­вые различия в характере распределения, метаболизме и действии обоих соединений затрудняли перенос данных, получае­мых на_г одном из видов, на другие виды и создание единого представления о физиологической и датофизиологической роли этих аутакоидов.

Опубликован ряд подробных обзоров, посвященных биохи­мии, фармакологии, физиологии гистамина и серотонина и их роли в здоровом и больном организме. В этой главе прежде, всего внимание будет уделено исследованиям, касающимся по­чек. Основные пути метаболизма, почечная динамика, влияние на обмен веществ и функции почек, равно как и действие на клеточном уровне каждого из этих соединений, будут проана­лизированы отдельно. В заключительном разделе будет рас­смотрена возможная совместная роль гистамина и серотонина в патофизиологии почек.

ГИСТАМИН

Гистамин образуется при декарбоксилировании аминокислоты L-гистидина с выделением СО₂. Эта реакция катализируется специфическим ферментом, названным L-гистидиндекарбоксилаза. Давно известно, что цельные экстракты почечной ткани способны образовывать гистамин. В большинстве прежних работ по синтезу гистамина главное внимание уделя­лось активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (L-дофа-декарбоксилаза); почки же являются богатым ис­точником этого фермента. Однако введение ингибитора дофа-декарбоксилазы — α-метилдофа — не уменьшает содержаний гистамина в тканях или его экскреции с мочой и не ингибирует превращения меченого гистидина в меченый гистамин. Введение α-метил-L-гистидина, α-фторметилгистидйна и других специфических ингибиторов гистидиндекарбоксилазы снижает уровень гистамина в тканях, что свидетельствует о роли именно специфической гистидиядекарбоксилазы, а не дофа-декарбоксилазы в тканевом синтезе гистамина. У млеко­питающих L-гистидиндекарбоксилаза обладает высоким срод­ством к гистидину (К_м = 2—4х10 -4 М), тогда как сродство дофа-декарбоксилазы (К_м = 5х10 -2 М) к этому субстрату гораз­до ниже. Оба фермента растворимы и требуют в качестве ко­фактора пиридоксальфосфата. Наиболее надежными способа­ми дифференцирования обеих активностей являются кинетиче­ский анализ частично очищенных ферментов, регистрация их существенных различий в отношении оптимума pH и проверка эффектов специфических ингибиторов. В корковом веществе почек крысы присутствует как гистидиндекарбоксилаза, так и дофа-декарбоксилаза. Активность обоих ферментов в на­ружном слое коркового вещества, по-видимому, выше, чем во внутреннем слое или мозговом веществе. Хотя точная кле­точная локализация процессов образования гистамина выясне­на недостаточно подробно, ряд недавних наблюдений свиде­тельствует о том, что основным его источником в почках яв­ляются клубочки. Образование гистамина в корковом веще­стве почек беременных мышей пропорционально числу клубочков. В почках обезьян гистамин гистохимически обнаруживается именно в клубочках. Позднее Heald и Hollis, используя частично очищенный ферментный препарат, нашли, что изолированные клубочки почек крыс обладают значитель­ной активностью специфической гистидиндекарбоксилазы. Бы­ло показано также, что интактные клубочки, но не корковые канальцы, одновременно выделенные из почек крысы, накапли­вают гистамин при инкубации с субстратом (L-гистидином) in vitro. Синтез гистамина блокировался ингибитором гисти­диндекарбоксилазы — бромкрезином. Позднее было установлено, что изолированные клубочки человека так­же синтезируют гистамин и обладают высокой активностью специфической гистидиндекарбоксилазы.

Наибольший интерес представляет тот факт, что в норме почки, в отличие от многих других тканей, содержат очень мало тучных клеток, которые служат главным местом накоп­ления тканевого гистамина. Почечные клубочки в норме также практически не содержат тучных клеток. Можно полагать, что в почках (в частности в клубочках) образуется так называемый нетучноклеточный, или свежий гистамин. Эти названия были предложены Kahlson и Rosengren для ги­стамина, синтезируемого L-гистидиндекарбоксилазой в тканях, не содержащих тучных клеток, и свободно диффундирующего во внеклеточное пространство в отличие от гистамина, синте­зируемого и запасаемого в тучных клетках. Недавние опыты на мышах, лишенных тучных клеток, а также данные о способности эндотелиальных клеток в культуре продуцировать, гистамин подтверждают гипотезу о существовании в ряде тканей, включая почку, такого пула нетучноклеточного гиста­мина. Однако вопрос о типе (или типах) клеток почечных клу­бочков, обладающих способностью продуцировать гистамин, еще ждет своего решения. Кроме исследований in vitro, прове­дены также опыты in vivo, указывающие на способность почек синтезировать гистамин. Lindell и Schayer вводили ме­ченный 14 С гистидин в почечную артерию собак : и наблюдали гораздо большее количество метки в гистамине, попадающем в мочу, оттекающую от ипсилатеральной почки, чем от конт­ралатеральной. Повышение уровня гистамина в моче после системного введения гистидина также расценивалось как кос­венное доказательство продукции гистамина почками; однако концентрацию гистамина в плазме и фильтруемое коли­чество гистамина при этом не определяли. Недавно Horakova и соавт., вводя L-гистидин здоровым лицам, обнаружили зависимое от дозы повышение уровня гистамина в моче в от­сутствие сколько-нибудь заметных изменений его концентра­ции в плазме.

Таким образом, исследования, проведенные как in vitro, так и in vivo, свидетельствуют о способности почек синтезиро­вать гистамин из L-гистидина. Главным местом образования гистамина в почечной ткани является, по-видимому, корковое вещество и, конкретнее, клубочки. Однако роль других струк­тур, таких как кровеносные сосуды, интерстициальные клетки и канальцы, в почечном синтезе гистамина пока не совсем ясна.

Катаболизм

Катаболизм гистамина в почках происходит по двум глав­ным направлениям: дезаминирование под дей­ствием диаминоксидазы (гистаминазы) до имидазолуксусной кислоты, которая под влиянием рибозилтрансферазы превра­щается далее в рибозилимидазолуксусную кислоту; метилиро­вание под действием специфической метилтрансферазы с об­разованием N_τ-метилгистамина, который превращается далее в N_τ-метилимидазолуксусную кислоту под влиянием моноаминоксидазы типа В. Окислительное дезаминирование гиста­мина было впервые обнаружено в почках собак Best и McHen­ry в 1930 г. Позднее гистаминаза была найдена в почках млекопитающих разных видов, в том числе крысы, свиньи, кошки и человека. Этот фермент дезаминирует не только ги­стамин, но и диалифатические амины, и его коферментом яв­ляется пиридоксаль-5-фосфат. Сильным и специфическим ин­гибитором этого фермента, проявляющим активность как in vitro, так и in vivo, является гидразиновое производное аминогуанидина. Это вещество нетоксично и широко применяется в исследовательских целях как на животных, так и у человека. Гистаминаза ингибируется также гистамином в концентрациях выше 2х10 -5 М. Другим основным ферментом катаболизма гистамина является гистаминметилтрансфераза (ГМТ). Этот фермент в качестве донатора метальных групп использует S-аденозил метионин (SAM). Специфичность фер­мента в отношении метилирования гистамина служит основой широко распространенного изотопного метода определения по­следнего. Почка богата как самим ферментом, так и до­натором метальных групп. Наиболее сильными ингибито­рами этого фермента оказались противомалярийное средство амодиахин и вещество SKF 91488. Почеч­ная гистаминметилтрансфераза ингибируется также гистами­ном в концентрациях выше 10 -5 М и продуктами реакции — N_τ-метилгистамином и S-аденозилгомоцистеином. Кроме того, активность фермента снижается под влиянием блокаторов H₁– и Н₂-гистаминовых рецепторов.

Способность почечных срезов или цельных гомогенатов раз­рушать гистамин была продемонстрирована рядом исследова­телей. Деградация гистамина в этих тканевых препаратах на­блюдалась только в присутствии SAM или субстратов для его образования — АТФ и метионина. В соответствующих ис­следованиях ингибитор диаминоксидазы аминогуанидин не влиял на катаболизм гистамина, что свидетельствует о пре­обладании в почке крысы механизма метилирования. В отдель­ных работах предпринимались попытки локализовать пути катаболизма гистамина в почках. В почке свиньи с помощью иммунофлюоресцентной и иммунопероксидазной методик диаминоксидазу удалось локализовать в клетках проксимальных извитых канальцев. Базируясь на результатах опытов in vivo и in vitro с использованием меченого гистамина и раз­делением его метаболитов на кислую и нейтральную фракцию, ряд авторов пришли к заключению, что окислительное дезами­нирование (гистаминазный путь) происходит преимуществен­но в корковом веществе почек крысы, тогда как в мозговом веществе преобладает метилирование (ГМТ-путь). Од­нако результаты этих исследований не позволяют четко раз­граничить N_τ-метилирующий и диаминоксидазный путь, по­скольку при макроанализе в кислую фракцию попадает и N_τ-метилимидазолуксусная кислота — кислый продукт пути мети­лирования. Данные, полученные с помощью авторадиографии в сочетании с методикой мгновенной остановки перфузии, свидетельствуют о том, что основным местом катаболизма ги­стамина в корковом веществе почек крысы являются прокси­мальные канальцы. В опытах с меченым и немеченым гистами­ном недавно было показано, что в изолированных клубочках и корковых канальцах почки крысы присутствуют оба основные пути его катаболизма. Активность механизма метилиро­вания в корковых канальцах была большей, чем в клубочках, тогда как диаминоксидазный путь был активнее в клубочках, чем в корковых канальцах. Дифференциация путей катаболиз­ма гистамина представляет большой интерес потому, что имидазолуксусная кислота — главный продукт диаминоксидазного пути — обладает выраженной биологической активностью. Как было недавно показано, этот метаболит гистамина ингибирует высвобождение гистаминазы из лейкоцитов, модулирует индуцируемую комплементом функцию лейкоцитов и дей­ствует как хемоаттрактант для лейкоцитов, что позволяет предполагать его роль в воспалительных тканевых реакциях. Описаны также видовые и половые различия в характере ка­таболизма гистамина. Snyder и Axelrod нашли, что поч­ки самцов крыс обладают большей активностью ГМТ, чем поч­ки самок. Метилирование гистамина в почечных срезах самцов крыс протекало гораздо быстрее, чем в срезах почек самок. Эти половые различия в катаболизме гистамина могли бы объяснять большую экскрецию с мочой экзогенного и эндоген­ного гистамина у самок крыс по сравнению с самцами. У дру­гих видов, включая человека, не было найдено соответствующих различий в характере экскреции гистамина.

Поглощение и динамика

В ряде исследований было показано, что вводимый внут­ривенно меченый гистамин быстро распределяется в тканях. Почки занимают одно из первых мест среди органов, накапливающих значительное количество метки, причем мече­ные метаболиты обнаруживаются как в корковом, так и в моз­говом веществе. Предварительное введение ингибиторов ката­болизма гистамина приводит к тому, что среди содержащих­ся в почке меченых соединений увеличивается доля неизменен­ного амина. Имеющиеся единичные исследования указывают на отсутствие сколько-нибудь значительного связывания гист­амина с белками сыворотки, в силу чего он свободно фильтруется в клубочках. Авторадиография в сочетании с методикой мгновенной остановки перфузии у крыс, а также экс­перименты Lindahle и Sperber на почках птиц, обладаю­щих портальным кровоснабжением, отчетливо показали, что гистамин не только фильтруется в клубочках, но и поглощает­ся и секретируется канальцами с помощью особого механизма транспорта. Аналогичный механизм обнаружен в почках че­ловека и собаки. Наблюдения Helander и соавт. у челове­ка, а также опыты Lindell и Schayer на собаках дают основания заключить, что почки обладают выраженной спо­собностью к захвату и превращению гистамина в его метабо­литы по двум основным путям катаболизма, причем эти мета­болиты преимущественно экскретируются с мочой, но в мень­шей степени они попадают и в венозный отток. С другой сто­роны, гистамин, синтезируемый в самих почках, имеет, по-видимому, иную динамику. Опыты с введением меченого гистиди­на в почечную артерию собак показали, что меченый гистамин, образовавшийся в почке, быстро экскретируется в мочу, прак­тически не подвергаясь метаболизму. Высокая скорость экскреции местно синтезируемого меченого гистамина свидетельствует о том, что эндогенный гистамин менее доступен для почечных ферментов его катаболизма. Недавние исследо­вания in vitro, обнаружившие продукцию гистамина в клубоч­ках, которые обладают низкой по сравнению с канальцами способностью разрушать это вещество, указывают на то, что синтезируемый в клубочках гистамин может прямо диффунди­ровать в ультрафильтрат, равно как и в околоканальцевые капилляры, где он, вероятно, подвергается захвату и деграда­ции. Поэтому определение гистамина в моче после инфузии его предшественника могло бы давать заниженные оценки способности почек синтезировать этот амин. Исследования in vitro по захвату гистамина почками немногочисленны. Показа­но, что срезы почек поглощают гистамин с помощью активного механизма транспорта, требующего энергии и осуществляемого против химического градиента. С помощью микроперфузии было установлено, что предшественник гистамина — гистидин — активно реабсорбируется в проксимальных канальцах почки крысы. Однако данные о реабсорбции самого гистамина в каком-либо отделе нефрона отсутствуют, что не удивительно, если учесть полярность этого соединения.

Динамика метаболизма гистамина в почке

Гистамин присутствует во всех тканях исследованных ви­дов млекопитающих. Почки по сравнению с другими тканями содержат умеренные количества гистамина. На тканевый уровень гистамина, его распределение в гетерогенных структу­рах нефрона и доступность для образований, обладающих специфическими рецепторами, может влиять ряд факторов. К та­ким факторам относятся скорость синтеза и катаболизма ги­стамина, скорость его захвата или выделения клетками, сте­пень связывания в ткани, наличие субстратов и кофакторов и, наконец, присутствие тучных клеток — основного места запа­сания гистамина. Данные о том, что перфузия освобожденного от крови коркового вещества почек не изменяет содержания гистамина в этой ткани, указывают на весьма малый вклад циркулирующего гистамина в его тканевое содержание в поч­ках. Хотя в большинстве тканей существует тесная зави­симость между распределением тучных клеток и гистамина, в нормальной почечной паренхиме содержится очень небольшое число тучных клеток, а клубочки в норме вообще не имеют таких клеток. Недавние исследования Yamatodani и соавт., проведенные на различных тканях мутантных мышей, лишенных тучных клеток, показали, что значительная часть почечного гистамина содержится не в тучных клетках. Однако в патологических состояниях инфильтрирующие клетки могут становиться важным источником гистамина, влияющего на почки.

В почке крысы гистамин распределен неравномерно. Его уровень в корковом веществе выше, чем в мозговом, а в са­мом корковом веществе в клубочках выше, чем в канальцах.

Полученные in vitro данные об активном синтезе гистамина к изолированных почечных клубочках крыс, а также недавние наблюдения, согласно которым клубочки по сравнению с ка­нальцами обладают низкой способностью метилировать гиста­мин, свидетельствуют о том, что повышенное его содержание; в клубочках по сравнению с корковыми канальцами опреде­ляется как более высокой скоростью синтеза, так и меньшей скоростью деградации. Недавно на кроликах была продемонстрирована ведущая роль гистаминтрансферазы в регуля­ции уровня гистамина в почечной ткани. Отсюда следует, по-видимому, что главной детерминантой доступности гист­амина, по крайней мере в клубочках (где, как известно, существуют гистаминовые рецепторы), является скорость ло­кального его метаболизма (биосинтеза и катаболизма). Динамика метаболизма гистамина может зависеть не только от ак­тивности соответствующих ферментов, но и от доступности субстратов. Содержание гистидина в ткани (менее 10 -3 М), вероятно, недостаточно, для насыщения фермента L-гистидин-декарбоксилазы (К_м около 4х10 -4 М), поэтому образование гистамина может отчасти зависеть от доступности гистидина. Это подтверждается опытами, в которых парентеральное или пероральное введение гистидина приводило к повышению уровня гистамина в целой почке, причем это име­ло место на фоне отсутствия каких-либо изменений активности ферментов его синтеза и распада.

Механизм действия гистамина на клеточном уровне

Результаты единичныхисследований, посвященных биохи­мическому механизму действия. гистамина в почках, ограничи­ваются обнаружением гистаминовых рецепторов в клубочках и его влияния на уровень циклических нуклеотидов, что указы­вает на роль последних в опосредовании эффектов гистаминрецепторного взаимодействия. Torres и соавт. недавно опи­сали четкую зависимую от дозы стимуляцию накопления цАМФ в почечных клубочках крысы под влиянием гистамина. В отличие от своего действия на накопление цАМФ ги­стамин обладает весьма слабым стимулирующим влиянием на накопление циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в клубочках. Эти эффекты блокируются антагонистами Н₂– (но не Н₁-) гистаминовых рецепторов. Если в клубочках гистамин резко стимулирует накопление цАМФ, то в смешан­ном канальцевом препарате или в срезах коркового вещества он очень слабо влияет на уровень цАМФ. Аналогичные эф­фекты гистамина в отношении накопления цАМФ позднее на­блюдались в почечных клубочках собак и человека. Опыты с применением меченых антагонистов H₁– и Н₂-гистаминовых рецепторов показали, что в клубочках присутствуют рецепторы обоих видов, но чувствительная к гистамину аденилатциклаза, содержащаяся в клубочковых клетках, связана в основном с Н₂-рецепторами. Биохимические процессы, запускаемые взаимодействием гистамина с его Н₁-рецепторами в почечных клубочках, неизвестны. Не исключено, что реакции, опосредуемые H₁-рецепторами, как это показано для других тканей, включают изменения кругооборота фосфолипидов и кальциевых потоков. Однако это еще предстоит изучить. Кроме того, остается неидентифицированным тот тип (или ти­пы) клеток в почечных клубочках, которые содержат гистаминовые рецепторы.

Установлено, что во многих внепочечных тканях цикличе­ские нуклеотиды модулируют разнообразные физиологические и патологические процессы, которые могли бы иметь отноше­ние и к функции клубочковых клеток или клеток, инфильтри­рующих почку при ее повреждении. К таким процессам относятся регуляция микроциркуляции в клубочках, продукция внеклеточного клубочкового матрикса (например, гликозаминогликанов и факторов метаболизма коллагена), высвобождение лизосомных ферментов, фагоцитоз, выделение медиаторов и многие другие проявления иммунных воспалительных реакций. Остается выяснить, действительно ли гистамин, изменяя уро­вень циклических нуклеотидов, может модулировать соответ­ствующие функции собственно клубочковых клеток или клеток, инфильтрирующих почку при ее повреждений.

В данном контексте следует упомянуть, что противовоспали­тельные глюкокортикоиды ослабляют в клубочках реакции цАМФ и цГМФ на гистамин.

Гемодинамические эффекты

Инфузия гистамина или специфических агонистов его H₁– и Н₂-рецепторов в системную циркуляцию или почечную артерию вызывает глубокие сдвиги в почечном кровотоке и сосудистом сопротивлении. Однако наблюдаемые эффекты гиста­мина еще не доказывают его роли в физиологической регуля­ции функции почек. Концентрация гистамина, которая дости­галась в этих опытах, намного превышала его физиологиче­ский уровень в плазме. Кроме того, наблюдаемые сдвиги от­части отражали действие гистамина на системную циркуля­цию, возникающую до того, как он попадал в главные крове­носные сосуды почек: афферентные артериолы, клубочки и эфферентные артериолы. Недавние доказательства продукции гистамина в почке (в частности в клубочках), а также обна­ружение гистаминовых рецепторов в клубочках позволяют предполагать, что он, подобно простагландинам и другим аутакоидам, может действовать прямо на месте своего образо­вания или вблизи него. Поэтому влияние эндогенного гистами­на на кровообращение в почках может существенно отличаться ют влияний инфузируемого гистамина. Эффекты ингибирова­ния эндогенной продукции гистамина в почках не изучались.

Почечный кровоток

Влияние вводимого гистамина на почечную гемодинамику неодинаково у разных видов животных и зависит от дозы и пути введения. У крыс и собак введение гистамина в систем­ную циркуляцию или почечную артерию вызывает расширение сосудов и увеличение почечного кровотока. Аналогич­ные сосудорасширяющие эффекты гистамина наблюдались на изолированных и перфузируемых кровью почках собак и кошек. Подобно другим сосудорасширяющим веществам, гистамин в большей степени повышает почечный кровоток во внутреннем, чем в наружном слое коркового вещества почек. В изолированных препаратах почек собак и кошек, перфузируемых раствором Кребса, гистамин вызывает сужение сосудов и снижает почечный кровоток. С другой стороны, в изолированной почке кролика гистамин вызы­вает сужение сосудов независимо от того, производится ли перфузия кровью или раствором Кребса. Сложные влияния гистамина на кровообращение в почках реализуются, по-види­мому, как через Н₁-, так и через Н₂-рецепторы. Инфузия гистамина в почечную артерию собак приводит к быстрому повышению почечного кровотока, которое на 3—5-й минуте выходит на плато. Инфузия Н₁-агониста 2-(2-пиридил) этил ами­на (ПЭА) или гистамина вместе с анатагонистом Н₂-рецепторов циметидином вызывает быстрое возрастание почечного кровотока, тогда как инфузия Н₂-агониста димаприта или ги­стамина вместе с антагонистом H₁-рецепторов трипеленнамином приводит к более медленному и длительному повышению почечного кровотока. На изолированной почке кролика антагонист H₁-рецепторов мепирамин блокирует сосудосуживающий эффект гистамина, превращая его в сосудорасширяющий. Последующая инфузия Н₂-антагониста биримамида блокирует этот сосудорасширяющий эффект.

Недавно на крысах изучено влияние гистамина на микро­циркуляцию в почечных клубочках. Внутриартериальная ин­фузия гистамина приводила к увеличению плазмотока в целой почке и клубочках и повышала среднее гидравлическое дав­ление в клубочковых капиллярах. Вследствие компенсаторно­го снижения коэффициента ультрафильтрации (K_f) СКФ в целой почке и единичном нефроне оставалась постоянной. При­менение специфических блокаторов позволило считать, что эти эффекты гистамина реализуются в основном через H₁-рецепторы. Гемодинамические сдвиги, возникающие при инфузии ги­стамина как у крыс, так и у собак, связаны, по-видимому, со снижением резистентности афферентных и эфферентных артериол.

Не известно, играет ли гистамин какую-либо роль в ауторе­гуляции почечного кровообращения. В недавних предварительных опытах было показано, что блокаторы H₁-рецепторов нарушают ауторегуляторные реакции почечного кровообращения у собак. Остается выяснить, обусловливаются ли наблю­даемые сдвиги специфической блокадой гистаминовых рецеп­торов или это проявляются неспецифические эффекты блокаторов H₁-рецепторов.

Влияние на экскрецию воды и электролитов

В большинстве ранее проведенных исследований, в которых: делались попытки выяснить влияние гистамина на экскрецию соли и воды, присутствовал осложняющий трактовку резуль­татов фактор — системные гемодинамические сдвиги. Систем­ное введение гистамина наркотизированным собакам приводило к снижению диуреза. Поскольку у собак с хирургически вызванным несахарным диабетом эффект гистамина не прояв­лялся, его антидиуретическое действие объясняли секрецией АДГ. Однако в условиях предупреждения системной гипотен­зии или при инфузии гистамина прямо в почечную артерию происходит усиление экскреции растворенных веществ и Н₂О. O’Brien и Williamson инфузировали гистамин в почечную артерию собак и наблюдали быстрый и обратимый, зависимый от дозы ипсилатеральный натрийурез, диурез и повышение почечного кровотока в отсутствие изменений системного арте­риального давления. Диуретический эффект гистамина и увеличение почечного кровотока снимались предварительной инфузией маннитола или применением аортального зажима, что указывает на роль расширения почечных сосудов в опосредо­вании диуретического эффекта гистамина. Аналогичные влия­ния последнего на экскрецию соли и Н₂О у собак наблюдал Selkurt. Исследование Banks и соавт. показало, что повышение экскреции соли и воды реализуется через Н₂-рецепторы, поскольку агонист Н₂-рецепторов димаприт также увели­чивал объем мочи и экскрецию хлорида. Напротив, агонист H₁-рецепторов ПЭА снижал ток мочи и экскрецию хлорида и уменьшал СКФ. Отсутствуют указания на способ­ность гистамина непосредственно влиять на транспорт соли и воды в канальцевом эпителии. Недавно было показано, что как внутримозговое, так и системное введение гистамина при­водят к высвобождению АДГ.

Влияние на скорость клубочковой фильтрации

Ограниченные сведения, которые могут дать опыты с инфузией, указывают на то, что гистамин не влияет на СКФ в сколько-нибудь значительной степени. При инфузии в систем­ную циркуляцию, почечную артерию или при добав­лении к перфузионной жидкости в опыте на изолированной почке собак гистамин не изменяет СКФ. В одной из не­давних работ инфузия гистамина со скоростью 1 мкг/кг в 1 мин в почечную артерию собак все же вызывала слабое, но статистически значимое повышение СКФ. Исследование гемодинамики в почечных клубочках крыс пока­зало, что увеличение плазмотока и капиллярного давления в клубочках, наблюдаемое при инфузии гистамина, сопровож­дается снижением K_f, в силу чего СКФ не изменяется. Banks и соавт. нашли, что (хотя агонист Н₂-рецепторов димаприт не влияет на СКФ) агонист H₁-рецепторов ПЭА значительно снижает этот показатель. В ряде недавних работ обнаружены повышение уровня креатинина в плазме и снижение его кли­ренса у некоторых больных, получавших терапевтические дозы циметидина (обычно по поводу язвенной болезни). Торможе­ние клиренса креатинина, вызываемое циметидином у этих больных, обусловлено, по всей вероятности, нарушением ка­нальцевой секреции эндогенного креатинина, а не умень­шением СКФ, поскольку при определении последней по кли­ренсу ЭДТА она оказалась неизмененной. Однако в другом исследовании показано, что циметидин снижает СКФ и эф­фективный почечный плазмоток примерно на 10—20%, причем эти показатели в течение нескольких недель постепенно нор­мализуются. У некоторых больных вызываемый цимети­дином острый интерстициальный нефрит может обусловить развитие острой почечной недостаточности с нарушением фильтрационной функции почек. О возможных влияниях ингибиторов синтеза гистамина на СКФ у экспериментальных животных или у человека сведения отсутствуют.

Система гистамин — простагландины — ренин — ангиотензин

В некоторых внепочечных тканях гистамин усиливает про­дукцию простагландинов, а торможение синтеза простагланди­нов может модифицировать отдельные эффекты гистамина. Установлено также, что простагландины стимулируют секрецию ренина. В одной из работ Selkurt и соавт. изучалась возможность опосредования отдельных почечных эффектов гистамина повышенной продукцией простагландинов. Авторы, вводя гистамин в почечную артерию собак, отметили умеренное увеличение секреции ренина. Влияние гистамина на секрецию ренина удалось свести к минимуму при использова­нии ингибитора циклооксигеназы RO 20-5720 (ановар). Позднее Schwertschlag и соавт. показали, что инфузия гистамина в почечную артерию изолированной перфузируемой почки крысы стимулирует секрецию ренина, интенсивность которой зависит от дозы препарата. Применяя специфические агонисты и антагонисты гистаминовых Н₁– и Н₂-рецепторов, авторы пришли к заключению, что эффект гистамина реали­зуется через Н₂-рецепторы. Остается выяснить, действует ли гистамин непосредственно на ренинпродуцирующие клетки или секреция ренина изменяется в результате влияния гистамина :на барорецепторный механизм или механизм плотного пятна, а также какова роль простагландинов в этом процессе.

СЕРОТОНИН

Структурная формула серотонина

Серотонин синтезируется из ароматической аминокислоты L-триптофана в ходе двухэтапного процесса. Первым и ограничивающим скорость этапом синтеза серото­нина является гидроксилирование триптофана ферментом триптофангидроксилазой в положении 5 индолилового ядра с обра­зованием 5-окситриптофана (5-ОТФ). Фермент триптофангидроксилаза требует присутствия молекулярного кислорода и восстановленного птеридина в качестве кофакторов. На втором этапе 5-окситриптофан превращается в 5-окситриптамин под действием фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Кофактором этого фермента является пиридоксальфосфат. Превращение триптофана в серотонин представляет собой минорный путь метаболизма триптофана у млекопитающих; главный путь — это образование кинейремина и никотиновой кислоты. В почке присутствуют оба фермента, участвующие в биосинтезе серотонина. Почки крысы и морской свинки богаты триптофан-5-гидроксилазой. В большинстве тканей она представляет собой растворимый фермент стереоспецифичный по отношению к L-триптофану, с К_м 3х10 -4 М. В нормальных условиях фермент не полностью насыщен L-триптофаном, по­этому скорость синтеза серотонина зависит от доступности свободного триптофана. Почки млекопитающих содержат так­же много декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, Спо­собность этого фермента декарбоксилировать 5-ОТФ впервые была обнаружена в опытах на почках морской свинки и собаки. На основании, изучения очищенных препаратов почечного фермента можно в настоящее время считать, что он идентичен дофадекарбоксилазе и декарбоксилирует все природные ароматические L-аминокислоты. Пиридоксальфосфат значительно стимулирует активность фермента в почке крысы.

Существуют мощные ингибиторы ферментативных механиз­мов синтеза серотонина. Метаболические исследования кру­гооборота серотонина в мозге и периферических тканях пока­зали, что парахлорфенилаланин является сильным ингибито­ром триптофан-5-гидроксилазы и эффективен как in vitro, так и in vivo. Сходными свойствами обладает галогензамещенное производное триптофан — D,L-6-фтортриптофан. Что касается дофа-декарбоксилазы, то ее активность ингибируется различ­ными соединениями. Сильным ингибитором активности фер­мента in vitro и in vivo является, в частности, α-замещенная аминокислота α-метилдофа (альдомет). Это вещество не про­никает через гематоэнцефалитический барьер, поэтому в отли­чие от ингибитора дофа-декарбоксилазы ингибирует только периферическую дофа-декарбоксилазу. α-Метилпроизводные триптофана и 5-ОТФ также способны тормозить активность дофа-декарбоксилазы.

Серотонин инактивируется в основном моноаминоксидазой типа Д. Этот фермент осуществляет окислитель­ное дезаминирование 5-ОT с образованием 5-оксииндолилацеттальдегида, который затем под действием альдегиддегидрогеназы быстро превращается в 5-оксииндолилуксусную кислоту (5-ОИУК)—главный неактивный метаболит 5-ОТ. Моноаминоксидаза обнаружена в почках млекопитающих различных видов, включая крысу, собаку, морскую свинку и кошку. Гистохимически фермент удалось локализовать в корко­вом веществе почек; в мозговом веществе его активность была невысокой, а в клубочках она вообще отсутствовала. В почке серотонин может инактивироваться и путем конъюга­ции с серной и глюкуроновой кислотами. Активности сульфотрансферазы и α-глюкуронидазы наиболее высоки в печени и почках. Сильным и избирательным ингибитором моно-аминоксидазы является хлоргилин; он также эффективен in vitro и in vivo.

К другим путям метаболизма триптофана в почках отно­сится образование 4-оксйтриптофана, который известен своей способностью вызывать некроз коркового вещества у крыс. Этот метаболит в почках может подвергаться инактивации с образованием 4-окситриптамина.

Почечная динамика

Динамика серотонина в почках сходна с таковой гистамина. Он не только фильтруется, но и секретируется в проксималь­ных канальцах системой транспорта органических оснований. Данные о его секреции получены в опытах на цыплйтах с портальным кровОснабжениям почек, а также с помощью микроперфузий и микропункции у крыс. Эти исследо­вания показали, кроме того, что серотонин не реабсорбируется по длине всего нефрона, чего и следовало ожидать, учитывая нерастворимость серотонина в жирах. Предшественник серото­нина L-триптофан у крыс и собак фильтруется, секретируется и реабсорбируется в проксимальных канальцах. Ак­тивное поглощение триптофана показано и in vitro на изоли­рованных почечных канальцах собаки. Динамика основ­ного выделяемого из организма продукта обмена серотонина-5-ОИУК аналогична таковой самого серотонина. Эта кислота не только фильтруется, но и активно секретируется в прокси­мальных канальцах системой транспорта органических анио­нов. На экскрецию с мочой 5-ОИУК могут влиять не­сколько факторов. Экскреция почками 5-ОИУК, содержащейся в крови (но не образуемой в почках), блокируется пробенецидом. С другой стороны, она усиливается после введения диуретиков или приема богатой серотонином пищи, на­пример, бананов, грецких орехов или плодов авокадо. Кроме того, экскреция 5-ОИУК почками возрастаем после Введения ингибитора α-глюкуронидазы натрий-О-аминобензоата. Повышенный уровень 5-ОИУК в моче сохраняет свое значение в качестве клинического диагностического показателя при карциноидном синдроме.

Динамика метаболизма серотонина в почке

Присутствие серотонина в почках, как и во многих других: тканях, было обнаружено уже вскоре после идентификации и характеристики этого амина. Содержание серотонина в целой почке у млекопитающих широко варьирует, составляя у соба­ки всего 0,0018 мкг/г и достигая у крысы 1,3 мкг/г ткани. Однако столь широкие колебания могут быть связаны не только с видовыми особенностями, но и с рядом других факто­ров, к которым относятся различие методов анализа, включая экстракцию и принципы определения, возрастные и сезонные колебания. Во многих случаях остается неясным, определяется ли сам серотонин или другие индолилалкиламины и соедине­ния, превращающиеся в серотонин в процессе экстракции. Недавно было установлено, что почки содержат большие количе­ства не только 5-ОТ, но и 5-ОТФ.

Серотонин в тканях млекопитающих накапливается в основ­ном в энтерохромаффинных клетках или специализированных клетках аналогичного типа, сосредоточенных главным образом в желудочно-кишечном тракте, но в меньшем количестве он присутствует и в других тканях. В крови серотонин запасается в основном тромбоцитами, которые могут служить важным его источником и в почках, особенно при заболева­ниях, характеризующихся внутрисосудистым свертыванием крови. Однако источники серотонина в нормальной почке и era распределение по различным анатомическим зонам или в са­мих почечных клетках остаются неизвестными. Присутствие ферментов, превращающих триптофан в серотонин, указывает на возможность внутрипочечного синтеза последнего. Косвен­ные доказательства синтеза серотонина в почках in vivo были получены в опытах, показавших, что введение крысам его предшественника 5-ОТФ повышает экскрецию серотонина с мочой. Поскольку скорость продукций серотонина тканью зависит от уровня свободного триптофана в крови, а введение триптофана (как было установлено) служит эффективным способом повышения концентраций свободного триптофана и серотонина в тех тканях, где последний присутствует и в нор­ме (например, в мозге), уровень эндогенного серотонина в почках также должен непосредственно зависеть от содержания L-триптофана в плазме. Изменение концентрации триптофана в крови и, следовательно, в почках могло бы служить надеж­ным экспериментальным приемом воздействия на тканевую продукцию серотонина и исследования его функциональной роли в почках. Сведения о метаболизме и роли; серотонина в почках крайне скудны, и эта область мало исследована.

Механизм действия серотонина на клеточном уровне

Данные о действии серотонина в почках на клеточном уровне ограничиваются описанием его влияний на содержание циклических нуклеотидов. Shah и соавт. недавно исследовали действие серотонина на накопление цАМФ и цГМФ в срезах коркового и мозгового вещества сосочков, а также в клубочках и канальцах, выделенных из коркового вещества почки крысы. Серотонин оказывал выраженное стимулирующее влияние на накопление цАМФ в изолированных клубочках. Этот эффект зависел от дозы и снимался антагонистами серо­тонина цинансерином и метисергидом. Некоторое повы­шение уровня цАМФ под действием серотонина отмечалось также в срезах коркового, но не мозгового вещества или сосочков. На накопление цГМФ в почечной ткани серотонин не влиял. Как и в случае гистамина, введение больших доз дексаметазона уменьшало прирост уровня цАМФ в ответ на дей­ствие серотонина.

Ни тип клеток почечных клубочков, обладающих рецепто­рами серотонина, ни природа этих рецепторов, ни их функциональное значение неизвестны. Следует отметить, что во внепочечных тканях, серотонин модулирует синтез и созревание коллагена, стимулирует пролиферацию клеток и хематаксис и увеличивает продукцию простагландинов. Неясна также роль цАМФ в опосредовании эритропоэтического эффекта серото­нина.

Гемодинамические эффекты

Почечная гемодинамика и СКФ

Известно, что серотонин влияет на регионарный кровоток в различных органах, в том числе почках. Влияние серотонина на почечный кровоток зависит от дозы, способа введения и от вида животного. Однако, за немногими исключениями, имею­щиеся данные были получены давно с помощью несовершен­ных методов и поэтому трудны для интерпретации, особенно в отношении системных эффектов вводимого серотонина, кото­рые наблюдались в большинстве соответствующих исследо­ваний.

Почечные сосуды крысы более чувствительны к серотонину, чем сосуды кролика, морской свинки и собаки. Вве­дение крысам фармакологических доз серотонина приводит к выраженному сужению сосудов. Резкая вазоконстрикция, про­являющаяся бледностью почек и развитием в них ишемических нарушений, была зарегистрирована у крыс после подкожного и внутрибрюшинного введения серотонина. При введении в артерию изолированной перфузируемой почки крысы серо­тонин также повышал сосудистое сопротивление и снижал органный кровоток. Последнее отмечалось в основном в наружном слое коркового вещества, судя по распределению одновременно вводимого красителя.

Del Greco и соавт. внутривенно вводили серотонин в дозе 5 мкг/кг гидратированным крысам, у которых вызывали маннитоловый диурез. Наблюдалось снижение СКФ, не зави­сящее от изменений системного артериального давления. Эф­фект серотонина предупреждался предварительным введением его антагониста — диэтиламида лизергиновой или бромлизергиновой кислоты. При перфузии серотонином отмечалось и су­жение артерий изолированной почки крысы.

Аналогичное влияние оказывает серотонин на сосуды по­чек собак. Однако четкая вазоконстрикция, снижение почеч­ного плазмотока и СКФ наблюдались у них только при инфу­зии высоких доз серотонина. Повышение сосудистого сопро­тивления в почках, уменьшение почечного плазмотока и СКФ отмечались как при системном внутривенном введении серо­тонина, так и при его инфузии непосредственно в почечную артерию собак. Антагонист серотонина метисергид снимал повышение сосудистого сопротивления в почках, на­блюдаемое после инфузии серотонина в почечную артерию. В ряде исследований были получены данные, свидетельствую­щие о том, что влияние серотонина на почечную гемодинамику может модулироваться активностью почечных нервов и катехол­аминами. Caldicott и соавт. нашли, что вазоконстрикторный эффект серотонина блокируется антагонистом α-адренорецепторов феноксибензамином. С другой стороны, Page и McCubbin обнаружили, что денервация почек путем пере­резки спинного мозга потенцирует вазоконстрикторную реак­цию на серотонин, а стимуляция симпатических нервов превра­щает эту реакцию в вазодилататорную. Исследованию влияния серотонина на почечную гемодинамику у человека посвящено очень мало работ. У 2 больных с карциноидным синдромом антагонист серотонина диэтиламид бромлизергиновой кислоты ликвидировал снижение почечного кровотока и СКФ. Внутривенное введение серотонина больным с повышенным артериальным давлением приводило к небольшому снижению почечного плазмотока и клиренса инулина без сколько-нибудь заметных изменений системного артериального давления. Эффекты серотонина у здоровых людей менее отчетливы. Если в одной работе было обнаружено некоторое снижение СКФ, то в другой — не было отмечено изменений ни СКФ, ни скорости почечного плазмотока.

В отдельных фармакологических исследованиях, цитирован­ных выше, было установлено, что наблюдаемое после введе­ния серотонина снижение почечного кровотока сопровождает­ся морфологическими признаками резкой ишемии и даже яв­ным некрозом; это особенно часто отмечалось при использова­нии наиболее высоких доз серотонина и повторном его введе­нии. В целом возникающие изменения были весьма похожи на те, которые наблюдались при ишемии почки в условиях острой почечной недостаточности у экспериментальных животных и человека. Преимущественно отмечался пятнистый некроз ка­нальцев в наружном слое коркового вещества. Последователь­ные серийные морфологические исследования показали, что после однократных или повторных системных инъекций серо­тонина первоначально возникающий некроз канальцев сме­няется их расширением, появлением очаговых спадений и атро­фией. Описано также попадание эпителиальных каналь­цевых клеток в боуменово пространство.

Гиповолемия и наркоз потенцируют ишемизирующее дей­ствие серотонина. У беременных крыс отмечался явный некроз коркового вещества почек, сопровождающийся абортом и дис­семинированным внутрисосудистым тромбозом, что затрудняет интерпретацию прямых почечных эффектов серотонина.

Экскреция соли и воды

Результаты ряда исследований указывают на резкое сни­жение скорости тока мочи и экскреции воды после системного введения серотонина. В большинстве соответствующих опытов одновременно отмечалось уменьшение почечного плазмотока и СКФ. Это позволяет считать, что снижение скорости тока мочи при введении серотонина обусловлено не его прямым действием на процессы транспорта воды и соли в канальцах, л влиянием на почечную гемодинамику. Кроме того, ослабле­ние экскреции растворенных веществ возникающее после введения серотонина, могло бы определяться перераспределением кровотока в пользу внутреннего слоя коркового вещества по­чек. Поскольку серотонин стимулирует секрецию АДГ и альдостерона, некоторые исследователи предполагают, что его эффекты могут опосредоваться этими гормонами. Park я соавт. нашли, что серотонин даже в тех дозах, которые не влияют на СКФ или осмоляльность мочи, снижает скорость тока мочи. С другой стороны, антидиуретический эффект серо­тонина наблюдался и у гипофизэктомированных крыс и собак. Наибольший интерес представляют недавние ис­следования, обнаружившие снижение диуреза у крыс, полу­чавших с пищей предшественники серотонина L-триптофан: и 5-окситриптофан, что указывает на возможную причинную роль эндогенного (вероятно, внутрипочечного) серотонина в этом эффекте.

У человека серотонин также, по-видимому, уменьшает экс­крецию соли и воды. Системное его введение сокращает объем мочи у здоровых людей и у больных с гипертензией это сопровождается снижением почечного кровотока.

Таким образом, системное введение серотонина или его инфузия в почечную артерию вызывает сужение почечных сосудов. В отличие от сосудорасширяющего эффекта гистамина, инфузия серотонина повышает сосудистое сопротивление в почках, снижает почечный кровоток и экскрецию соли и воды. Имеющиеся данные, особенно полученные в опытах с систем­ной инфузией. Оставляют открытым вопрос о том, определяются ли наблюдаемые эффекты серотонина исключительно его действием на почечные сосуды. Недавно установленная важная .роль серотонина мозга в стимуляции. секреции ренина, альдостерона, кортиздла и АДГ свидетельствует о необходимости учета внепочечных эффектов этого моноамина при интерпретации наблюдаемых его влияний на функцию почек.

РОЛЬ ГИСТАМИНА И CEPOTОНИНА В ПАТОФИЗИОЛОГИИ ПОЧЕК

Гломерулонефрит

Среди факторов, влияющих на отложение в клубочках им­мунных комплексов в ходе иммунного гломерулонефрита, час­то упоминают гистамин и серотонин. Способность вводимых аминов повышать проницаемость капилляров и увеличивать отложение коллоидного угля й иммунных комплексов в кровеносных сосудах -побудила ряд исследователей изучить и их влияние на отложение таких комплексов в почёчных клубоч­ках. Основными подходами при этом являлись либо инфузия аминов, либо блокада их действия с оценкой морфологических и функциональных изменений в условиях экспериментального; острого и хронического гломерулонефрита. Большинство отно­сительно старых исследований было выполнено на модели сы­вороточной болезни у кроликов, при которой появляются ак­тивные иммунные комплексы. Kniker и Cochrane нашли, что предварительное введение животным антагониста Н₁-рецепторов гистамина (хлорфенирамина) и антагониста серотонина (метисергида) резко тормозит отложение иммунных комплекс сов и развитие пролиферативных изменений в клубочках, а также протеинурию, наблюдаемые и у контрольных (не полу­чавших эти препараты) кроликов. Аналогичное, но слабее выраженное влияние оказывало уменьшение количества тромбоцитов. Те же исследователи, кроме того, нашли, что оба ан­тагониста неэффективны в отношении профилактики морфоло­гических изменений и протеинурии при нефротоксическом неф­рите, вызываемом у кроликов инъекцией овечьей антиеыворотки к базальной мембране почечных клубочков. Knikfet также обнаружил уменьшение отложений иммунных комплекс сов и улучшение функции почек под действием тех же антагонистов вазоактивных аминов в условиях хронической сывороточной болезни у кроликов, вызываемой повторными инъекциями бычьего сывороточного альбумина. Поскольку у кроликов основным источником аминов (особенно гистамина) в крови являются тромбоциты, был сделан вывод, что иммунные комплексы, подобно своему действию in vitro, усиливают высвобождение вазоактивных аминов in vivo, в результате че­го возрастает проницаемость клубочковых капилляров и уве­личивается отложение таких комплексов в тканях.

Позднее было показано, что системное введение серотонина усугубляет почечные повреждения при острой и хронической сывороточной болезни у кроликов, тогда как введение вещества, сокращающего запасы этого вазоактивного амина (резерпина и ингибитора триптофан-гидроксилазы парахлорфенилаланина) ослабляет тяжесть клубочковых повреждений. Влияние антагонистов вазоактивных аминов изучалось и на модели мембранного гломерулонефрита у крыс, который также относится к нефритам, вызываемым аутологичными иммунны­ми комплексами, и носит название нефрита Геймана. Предва­рительное введение антагониста серотонина и блокатора H₁-гистаминовых рецепторов ципрогептадина приводило к более позднему началу болезни и ослаблению тяжести протеинурии, но не влияло на отложение иммунных комплексов. В этом исследовании были использованы относительно высокие дозы неспецифического антагониста. Сообщалось также, что метисергид оказывал аналогичное благоприятное действием на той же модели патологического состояний.

С другой стороны, рядом исследователей было показано, что антагонисты серотонина и гистамина, а также вещества, снижающие запасы вазоактивных аминов в организме, не уменьшают выраженности почечных повреждений при различ­ных формах экспериментального гломерулонефрита. Предвари­тельное введение резерпина, сокращающего содержание био­генных аминов, и антагониста H₁-гистаминовых рецепторов хлорфенирамина, а также антагониста серотонина метисергида не влияло на отложение иммунных комплексов в почечных клубочках при вызываемом этими комплексами гломерулонефрите у мышей (пассивная сывороточная болезнь). По­добно этому, Garovoy и соавт. нашли, что различные антагонисты серотонина и H₁-гистаминовых рецепторов не влияют на отложение иммунных комплексов в почечных клу­бочках при гломерулонефрите, вызываемом у крыс аутологич­ными иммунными комплексами. Salani и соавт. также не обнаружили влияния блокады действия вазоактивных ами­нов на количество и локализацию иммунных комплексов при мембранном гломерулонефрите у крыс (пассивный нефрит Геймана). У морских свинок, получавших инъекции овечьей антисыворотки к базальной мембране почечных клубочков (что приводит к их повреждению, не зависящему от нейтрофилов), ряд антагонистов гистамина и серотонина оказался неэффек­тивным в плане ослабления протеинурии, развивающейся в течение первых суток. Позднее Wilson и соавт. изучали влияние антагонистов гистамина на гемодинамику в почечных клубочках у крыс с иммунными нарушениями, вы­званными антисывороткой к базальной мембране почечных клубочков (нефротический нефрит). Однократная инфузия соответствующих антител крысам без предшествующих воз­действий приводила к резкому снижению СКФ в одиночном нефроне, обусловленному уменьшением почечного плазмотока и проницаемости клубочка. Предварительное введение антаго­ниста H₁-гистаминовых рецепторов дифенилгидрамина не из­меняло ни один из этих параметров. Однако предварительное введение антагониста Н₂-гистаминовых рецепторов циметидина обусловливало гораздо меньшее снижение как почечного плаз­мотока, так и СКФ в одиночном нефроне, не влияя на клубоч­ковую проницаемость. Поскольку инфузия циметидина сопро­вождалась снижением системного артериального давления, ав­торы отнесли эти сдвиги на счет системных эффектов цимети­дина.

Накапливается все больше данных об участии тромбоцитов в патогенезе тканевых повреждений при различных формах гломерулонефрита. Главным компонентом тромбоцитарной реакции является серотонин, в норме запасающийся в этих форменных элементах. Иммунные комплексы могут in vitro индуцировать агрегацию тромбоцитов и высвобождение их содержимого. Присутствие нейтрофилов и продуктов ранних этапов активации системы комплемента усиливает вы­деление вазоактивных аминов. В ряде исследований недавно были получены указания на возможность существования анало­гичных реакций и у человека in vivo. Parbtani и соавт. обнаружили нарушение метаболизма серотонина у больных с различными формами идиопатического гломерулонефрита. По данным этих авторов, у больных с теми формами гломеру­лонефрита, которые в конце концов приводят к почечной недо­статочности, снижается содержание серотонина в тромбоцитах и возрастает его уровень в плазме. Аналогичные изменения наблюдались у больных с волчаночным гломерулонефритом. Авторы сочли эти сдвиги следствием активации тромбо­цитов иммунологическими механизмами и предположили, что такая активация in vivo с последующим высвобождением се­ротонина может играть определенную роль в патогенезе гломерулонефрита. Хотя эти данные и представляют интерес, они все же не позволяют утверждать существование причинно-следственных связей между нарушением метаболизма серотонина и патогенезом гломерулонефрита.

Недавно было показано, что у крыс с липоидным нефрозом, вызванным аминонуклеозидом пуромицином, изменяется мета­болизм гистамина. У них наблюдается прогрессирующее увеличение экскреции гистамина с мочой; на максимуме протеинурии экскреция гистамина, равно как и его содержание в корковом веществе почек (особенно в клубочках), у крыс с нефрозом оказываются выше, чем у контрольных животных, причем количество фильтруемого почками гистамина не изме­няется. Кроме того, в изолированных клубочках крыс с неф­розом отмечалась ослабленная реакция циклических нуклеотидов на гистамин. Остается неясным, могут ли уси­ленный синтез гистамина и вторичные сдвиги в концентрация циклических нуклеотидов in vivo изменять нормальную био­химическую структуру или другие свойства капиллярного барьера в клубочках так, чтобы сделать его более проницае­мым для белков.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вазоак­тивные амины принимают участие в повышенном отложении иммунных комплексов при заболеваниях, обусловленных таки­ми комплексами, особенно при сывороточной болезни у кро­ликов. Играют ли роль вазоактивные амины в патогенезе дру­гих форм гломерулонефрита — неясно. Применение блокаторов вазоактивных аминов не дает четких положительных результа­тов. Можно было бы предположить, что факторы, определяю­щие местное отложение иммунных комплексов при сыворо­точной болезни, отличаются от таковых при других формах повреждения почечных клубочков. Следует подчеркнуть, одна­ко, что при интерпретации результатов многих из упомянутых выше исследований возникают существенные трудности. Даже в случае положительных результатов остается неясным, обусловлены ли эффекты антагонистов, особенно блокаторов H₁-рецепторов, специфической блокадой гистаминовых рецепто­ров или это следствие неспецифического влияния этих веществ на клеточные мембраны, которое наблюдается при использованных дозах. Эффект блокады Н₂-рецепторов изучался лишь в одной работе. Во многих тканях влияние гистамина удается блокировать только в условиях одновременного введения обоих антагонистов. Применявшиеся средства, снижающие запасы вазоактивных аминов, могли изменять количество катехолами­нов, оказывающих глубокое влияние на почечную гемодинами­ку и, следовательно, на поступление иммунных комплексов в почки. Больше того, нельзя считать твердо уста­новленным и воздействие гистамина и серотонина на прони­цаемость капилляров почечных клубочков. Считают, что гистамин увеличивает перенос жидкости и макромолекул через стенки периферических капилляров за счет расширения межэндотелиальных щелей. Что же касается почек, то, если в одном исследовании было обнаружено повышенное накопле­ние частиц ферритина в стенке клубочковых капилляров крыс под влиянием гистамина и серотонина, то в другом были получены данные, позволяющие отрицать их роль в из­менении транскапиллярного переноса макромолекул в почеч­ных клубочках. Влияние эндогенного гистамина или се­ротонина на проницаемость стенок клубочковых капилляров неизвестно. Оно может существенно отличаться от влияния инфузируемых веществ. Понятно, что для выяснения роли обоих аминов в модулировании почечных повреждений необ­ходимы дальнейшие исследования. Присутствие в клубочках рецепторов гистамина и серотонина, через которые осуществ­ляется регуляция уровня циклических нуклеотидов, свидетель­ствует о том, что эти амины могли бы обладать более широ­ким спектром действия, чем просто непосредственное влияние на проницаемость клубочковых капилляров. Дальнейшие ис­следования с применением более специфических антагонистов в адекватных дозах или с использованием биохимических при­емов изменения путей метаболизма этих аминов и тем самым их доступности для тканевых рецепторов позволили бы полу­чить более четкие сведения об их роли в патогенезе иммунных повреждений почек.

Пересадка почки

Роль гистамина в реакциях гиперчувствительности немедленного типа надежно установлена как in vitro, так и in vivo. Результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что влияние гистамина может затрагивать и другие стороны иммуновоспалительных поражений, а именно реакции клеточ­ного и гуморального иммунитета. Рецепторы гистамина обна­ружены на лимфоцитах, тучных клетках, базофилах, эозинофилах и нейтрофилах. Стимуляция этих рецепторов может влиять на развитие, сохранение, подавление иммунного ответа. Гистамин действует на клетки воспаления чаще всего через Н₂-рецепторы, и его эффекты прямо пропорциональны внутриклеточ­ной концентрации цАМФ. Действие гистамина, по всей вероят­ности направлено на подавление иммунной воспалительной реакции.

Иммунный ответ на аллотрансплантат представляет собой в основном опосредованную клетками реакцию (гиперчувстви­тельность замедленного типа), однако в нем принимают уча­стие и гуморальные реакции. Трансплантат инфильтрируется преимущественно лимфоцитами, но здесь присутствуют и мак­рофаги, и полиморфно-ядерные лейкоциты, и базофилы, и дру­гие форменные элементы крови. Предполагается поэтому, что антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов могут блокировать какие-то регуляторные эффекты гистамина и тем самым усиливать иммунологическую реактивность. За немноги­ми исключениями, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что профилактическое применение циметидина у больных, которым предстоит пересадка почки, не влияет на функцию транс­плантата и не увеличивает ни частоты, ни тяжести эпизодов отторжения. С другой стороны, в проспективном исследовании, проведенном на собаках с пересаженными поч­ками, Zamit и соавт. нашли, что у животных, получав­ших циметидин, трансплантат отторгался раньше. Результаты исследований эффекта циметидина при пересадке почки у человека не обязательно исключают потенциальную роль гист­амина в модулировании иммунного ответа. Иммунный ответ контролируется множеством механизмов и медиаторов, и в том случае, когда эффекты гистамина заблокированы, может проявляться роль других эндогенных соединений, например продуктов арахидоновой кислоты. Антагонисты гистами­на могут иметь также два или больше противоположных эффекта на разных стадиях иммунного ответа: усиливать воспа­ление за счет блокады Н₂-рецепторов на воспалительных клет­ках и торможения обмена гистамина; подавлять воспалитель­ные реакции вследствие блокады сосудистых рецепторов, повы­шающих проницаемость капилляров, и индукции высвобожде­ния катехоламинов.

Представление об участии гистамина в реакции отторже­ния трансплантата базируется на обнаружении ряда наруше­ний его обмена после трансплантации. В аллотрансплантатах кожи отмечалась более высокая активность гистидиндекарбо­ксилазы, чем в изотрансплантатах. Ингибирование гистидин­декарбоксилазы делает более продолжительным период сохра­нения кожных аллотрансплантатов. Moore и соавт. обнаружили повышение уровня гистамина в моче и крови после пересадки почки у человека. Аналогичные данные были полу­чены на крысах. Высокую активность гистидиндекарбоксилазы в отторгаемых тканях Schayer и соавт. связывают с влиянием процесса отторжения на так называемую индуцибельную (нетучноклеточную) гистидиндекарбоксилазу. Однако, как отмечалось выше, эти ранние наблюдения Moore и Schayer могли бы объясняться накоплением базофилов в процессе от­торжения трансплантата. Недавно описан важный механизм накопления и высвобождения гистамина в очагах опосредуе­мых клетками реакций (таких как отторжение трансплантата). Авторы нашли, что смешанные культуры лимфоцитов (СКЛ) и особенно вторичные СКЛ продуцируют гистамин и выделяют его в среду. Выделяющийся в среду лимфоцитарный фактор может увеличивать продукцию гистамина и клетками третьего типа. Поскольку СКЛ-подобные реакции происходят и in vivo в пересаженной почке, повышенная продукция гистамина в этом органе может влиять на иммунный ответ и реакцию от­торжения. Действительно ли такие процессы происходят in vivo, как они развиваются во времени и какой тип (или типы) клеток принимает в них участие (инфильтрирующие или соб­ственно почечные клетки) — все эти вопросы требуют дальней­шего выяснения. Характер изменения иммунного ответа на трансплантацию под действием гистамина в настоящее время неизвестен. Исследования с применением ингибиторов гистидиндекарбоксилазы при аллотрансплантации кожи свидетель­ствуют об отрицательном влиянии гистамина на жизнеспособность трансплантата. С другой стороны, исследования с исполь­зованием антагонистов гистамина указывают на положитель­ное его влияние на жизнеспособность пересаженной почки.

Что касается серотонина, то работы, посвященные выясне­нию его роли при трансплантации и отторжении транспланта­та, еще малочисленнее. Было показано, что антагонист серотонина цинансерин повышает выживаемость собак с почечным аллотрансплантатом. На основании отсутствия повыше­ния уровня серотонина в крови почечной вены в процессе острого отторжения гетеротрансплантата (пересадка собакам свиной почки) отрицают участие этого амина в соответствую­щем процессе. Однако это не позволяет полностью исклю­чить возможную роль серотонина в реакции отторжения. Хо­рошо известно, что важнейшими компонентами такой реакции могут являться внутрисосудистое свертывание крови и отложение тромбоцитов. Недавние данные о низком содержании серотонина в тромбоцитах и о других функциональных их на­рушениях у больных, перенесших пересадку почки, указывают на возможность осуществления in vivo реакции высвобожде­ния тромбоцитарных факторов, запускаемой иммунным меха­низмом. Местно выделяющийся серотонин вместе с дру­гими вазоактивными веществами может действовать на клетки почки или клетки, инфильтрирующие трансплантат, и оказы­вать существенное влияние на процесс отторжения,

Гипертензия

При различных состояниях, сопровождающихся повыше­нием артериального давления, обнаружен ряд нарушений ме­таболизма гистамина. Эти нарушения являются, по-видимому, следствием, а не причиной гипертензии. Особый интерес пред­ставляет увеличение активности гистидиндекарбоксилазы в эн­дотелии кровеносных сосудов у животных с гипертензией. Воз­можное участие гистамина (синтезируемого местно в эндоте­лиальных и гладкомышечных клетках) в опосредовании повреж­дений эндотелия и регуляции микроциркуляции при гипертен­зии и атеросклерозе заслуживает постоянного внимания.

Недавно была проанализирована роль серотонина при раз­личных видах гипертензии. Сообщалось о повышении чувствительности многих сосудистых областей и особенно сосу­дов почек к вазоконстрикторному эффекту серотонина и дру­гих сосудосуживающих веществ до и после развития гипер­тензии. Однако связь такого изменения чувствительности со­судов с развитием и стабилизацией повышенного артериально­го давления требует подтверждения. Недавно описано и ослаб­ление реакции цАМФ на серотонин в изолированных почечных клубочках крыс с гипертензией. Для выяснения значения измененных реакций на серотонин необходимы дальнейшие ис­следования.

При хронической почечной недостаточности у эксперимен­тальных животных и человека найдены весьма немногочислен­ные отклонения метаболизма гистамина и серотонина от нор­мы. Патофизиологическое значение этих отклонений и их связь с патогенезом уремии остаются неизвестными. У больных с хронической уремией и у лиц, подвергавшихся гемодиализу (но не при заболеваниях печени или сердца), наблюдалась увеличенная активность диаминоксидазы в плазме. У крыс с уремией активность этого фермента в плазме также была повышенной, но в моче и почечной ткани она оказалась сниженной. Поскольку диаминоксидаза разрушает не только гистамин, но и другие алифатические амины, не исключено, что повышение ее активности является компенсаторной реакцией, направленной на уменьшение токсичности уремии путем окисления вредных аминов. Уровень гистамина в плаз­ме при уремии не отличается от нормы, однако у больных с уремией отмечалось нарушение клиренса вводимого меченого гистамина. Имеются косвенные указания на роль ткане­вого гистамина в патогенезе уремии. Результаты нескольких недавних исследований, выполненных у человека и на экспе­риментальных животных, свидетельствуют о том, что антаго­нист Н₂-гистаминовых рецепторов циметидин может снижать уровень ПТГ в плазме при сопутствующем уремии вторичном гиперпаратиреозе и смягчать выраженность гиперкальциемии у некоторых находящихся на гемодиализе больных с уремиче­ским гиперпаратиреозом в последней стадии поражения почек. В других исследованиях было показано, что циметидин оказывает либо транзиторное влияние, либо вовсе не влияет на секрецию ПТГ и метаболизм двухвалентных катио­нов при уремии. Высокое содержание гистамина в аденоматозно измененной паратиреоидной ткани и наличие гистаминовых рецепторов в клетках нормальных и аденоматозно из­мененных околощитовидных желез говорят о возможном непо­средственном влиянии циметидина на секрецию ПТГ. Однако отсутствуют данные о метаболизме гистамина и состоянии его рецепторов в гиперфункционирующих околощитовидных желе­зах при уремии. Вывод об изменении метаболизма тканевого гистамина подтверждается недавним сообщением о возраста­нии содержания гистидина и гистамина в головном мозге крыс с уремией. О возможной роли гистамина в возникновении зуда, характерного для больных с уремией, свидетельствует недавнее исследование, показавшее, что высокие дозы ПТГ вызывают высвобождение гистамина из тучных клеток. Следует подчеркнуть, однако, что роль гистамина в патофизио­логических: проявлениях уремии остается сугубо предположи­тельной.

При уремии обнаруживали также изменения метаболизма серотонина. Отмечалось, что у крыс с нефритом Масуги (нефротоксический сывороточный нефрит) содержание серотонина в почках и крови возрастает пропорционально повышению уровня азота мочевины в крови. Увеличение концентрации серотонина в плазме наблюдалось также у больных с тяжелой уремией. У больных с почечной недостаточностью различной этиологии уровень серотонина в тромбоцитах и по­глощение ими серотонина оказываются сниженными, что может прямо способствовать возрастанию содержания се­ротонина в плазме. Остается неизвестным, однако, являются ли такие изменения уровня серотонина в тромбоцитах и плаз­ме причиной нарушений функций почек и тромбоцитов или это их следствие.

Описаны и изменения активности моноаминоксидазы при уремии. Повышение активности этого фермента в тромбоци­тах могло бы играть определенную роль в снижении содержа­ния в них серотонина. У крыс с хронической уремией актив­ность моноаминоксидазы возрастает в плазме, уменьшается в почках и не изменяется в других органах.

Неврологические проявления уремии могут быть связаны с нарушением метаболизма серотонина в головном мозге. Ускорение кругооборота серотонина в мозге крыс с уремией объясняют увеличением содержания свободного триптофана в плазме таких животных. Очевидно, что для выяснения роли нарушенного метаболизма гистамина и серотонина в генезе множества патофизиологических проявлений уремии необхо­димы дальнейшие исследования.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИИ

Совершенно очевидно, что сведения о биологических эф­фектах гистамина и серотонина в почках еще крайне недоста­точны. Ряд упомянутых выше исследований практически не оставляет сомнений в том, что оба аутакоида способны влиять на функцию почек. Однако необходимо гораздо больше дан­ных, прежде чем можно будет с определенностью говорить о роли обоих аминов в физиологической регуляции почечной функции или в патогенезе почечных заболеваний. Данные о наличии рецепторов гистамина и серотонина в клубочках и о выраженном влиянии обоих аминов на содержание цикличе­ских нуклеотидов в клубочках должны были бы явиться новым. стимулом для изучения их роли в качестве модуляторов клу­бочковой функции. Типы клубочковых клеток, способные син­тезировать гистамин или содержащие рецепторы гистамина и серотонина, неизвестны. Нет данных и о точной локализации серотонина и реакций его метаболизма в почках. Недавно раз­работанные методики выделения клубочков, культивирования клубочковых клеток и микрохирургии должны способствовать выяснению точной локализации путей метаболизма гистамина и серотонина и идентификации специфического типа клеток, содержащих рецепторы к этим веществам. Осуществимость таких исследований связана с недавним прогрессом в области: создания специфических и чувствительных методов определе­ния, позволяющих измерять концентрацию гистамина и серото­нина и активность ферментов их синтеза и распада. До сих. пор не проводились метаболические исследования, направлен­ные на изменение эндогенного уровня гистамина и серотонина в почках, хотя такой подход мог бы прояснить их роль в фи­зиологии и патологии почек, как это установлено в отношении других тканей.

Практически не изучены и взаимоотношения гистамина и серотонина с ренин-ангиотензиновой и простагландиновой си­стемами. Изменение активности этих систем могло бы модули­ровать эффекты гистамина и серотонина, а одновременное ин­гибирование продукции ренина и простагландинов, например,, могло бы способствовать демаскированию эффектов аминов.

Запись на прием к эндокринологу

Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру ,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел О Нас.

Как записаться на консультацию врача?

1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16.

1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:

источник