ГЕНЕТИКА. Тромбофилия. Серпин1 (PAI-1)-антагонист тканевого активатора плазминогена
Ингибитор активаторов плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является основным антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы (uPA), которые являются активаторами плазминогена, способствующими фибринолизу (растворению тромба). Он относится к группе ингибиторов сериновых протеаз (серпинам) и называется также Серпин-1.
Еще одним ингибитором активаторов плазминогена является PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), секретируемый плацентой и в значительных количествах обнаруживаемый только в крови беременных женщин. Кроме того, к ингибиторам активатора плазминогена относится протеаза нексин. Однако именно PAI-1 является главным ингибитором активаторов плазминогена в организме.
Если концентрация PAI-1 в крови повышается, уменьшается активность противосвертывающей системы, что приводит к повышению риска тромбозов. Кроме того, предполагает нарушения имплантации.
Генетика
Ген PAI-1, который называется PLANH1, находится на длинном плече седьмой хромосомы (7q21.3-q22). Главный полиморфизм гена был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G. Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению риска тромбообразования, а во время беременности — к повышению рисков нарушения функции плаценты и невынашивания беременности.
Сущность полиморфизма 4G/5G заключается в следующем. Dawson и сотр. (1993) и Eriksson и сотрудники (1995) обнаружили, что в промоторной области гена PAI-1 есть участок, который может содержать последовательность либо из 4-х оснований гуанина (4G), либо из 5 оснований гуанина (5G). Это является классическим примером полиморфизма по типу инсерция/делеция (INS/DEL). Поскольку у человека имеется 2 экземпляра каждого гена (один от матери, один от отца) в популяции возможны 3 варианта генотипа: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. Оказалось, что в крови людей, имеющих вариант 4G/4G, концентрация PAI-1 значительно выше, чем у людей, имеющих варианты 5G/5G и 5G/4G.
Оказалось также, что вариант 4G/4G предрасполагает не только к повышению риска тромбозов, но и к ожирению и повышению уровня холестерина. Торможение фибринолиза у таких людей приводит к значительному риску летальности в результате септических инфекций, в частности, менингококковой инфекции у детей. Поскольку многие осложнения беременности, в частности, поздний токсикоз (гестоз) сопровождаются тромбозом спиральных артерий, снабжающих плаценту, выяснилось что риск гестоза у женщин, являющихся носительницами варианта 5G/4G примерно в 2 раза выше, чем у женщин-носительниц варианта 5G/5G, а у женщин-носительниц варианта 4G/4G риск гестоза был в 2 раза выше, чем при варианте 5G/4G (Yamada и сотр., 2000). Вот почему исследование полиморфизма 5G/4G стало обязательной составной частью обследования при наличии в анамнезе осложнений течения беременности (остановки развития на малых сроках, тяжелые гестозы, внутриутробная смерть плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты). Исследование полиморфизма гена PAI-1 важно проводить и при подготовке к ЭКО, поскольку мощная гормональная терапия и огромные цифры эстрогенов, сопровождающие схемы ЭКО являются фактором, повышающих риск тромбозов в месте имплантации и ранней плацентации. Положение еще более усугубляется чрезмерным увлечением врачей ЭКО назначением глюкокортикоидных гормонов , резко повышающих тромбогенность сосудистой стенки. В случае тяжелого течении инфекций периода новорожденности при подготовке к следующей беременности может потребоваться определение генотипа мужа для прогнозирования риска повторения ситуации и принятия соответствующих профилактических мер. Оказалось также, что у мужчин, в семьях которых были случаи рака предстательной железы, генотип 4G/4G (но не генотип 5G/5G) сопровождался значительным повышением риска рака простаты (Jorgenson и сотр, 2007).
Различие в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором гена 4G — только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается. Вариант 5G сопровождается повышенной активностью активаторов плазминогена, а следовательно более высокой скоростью превращения плазминогена в плазмин, что способствует более высокой активации тканевых металлопротеиназ, растворяющих соединительную ткань. Поэтому носители варианта 5G имеют повышенный риск развития аневризмы аорты по сравнению с носителями генотипа 4G. Таким образом, за каждое преимущество нужно платить, и, как говорил мой знакомый профессор из Голландии, в каждом преимуществе есть свой недостаток, а в каждом недостатке — свое преимущество.
Назначение специальной профилактики во время беременности (низкодозированная ацетилсалицилловая кислота и малые дозы препаратов гепарина) позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 4G/4G и 5G/4G.
Данные о полиморфизме
Частота встречаемости в гетерозиготы 4G/5G популяции – 50%
Частота гомозиготы 4G/4G – 26%
аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром
тромбоэмболические осложнения, артериальные и венозные тромбозы, инфаркт миокарда, инсульт, онкологические осложнения
Клиническая значимость:
5G/5G-генотип – норма
Патологический 4G-аллель (4G/4G, 4G/5G – генотип) – высокий риск развития ТФ и акушерских осложнений.
источник
Генетическая предрасположенность к ряду мультифакториальных заболеваний
Известно, что мультифакториальные заболевания являются результатом взаимодействия наследственных (генетических) факторов и неблагоприятных условий внешней среды, относительная роль которых различна в каждом конкретном случае. Этиопатогенетическую основу мультифакториальных заболеваний составляют функционально ослабленные варианты определенных генов (генов «предрасположенности»), повреждающий эффект которых реализуется на фоне действия неблагоприятных факторов внешней среды.
Такие исследования составляют методическую основу нового научно-практического направления — предиктивной (предсказательной) медицины, которая занимается изучением наследственной предрасположенности к таким частым болезням как: гипертония, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, варикозное расширение вен, бронхиальная астма, сахарный диабет, остеопороз, метаболический синдром и таким частым болезням у беременных, как тромбофилия, гестоз (преэклампсия), привычная невынашиваемость, плацентарная недостаточность, а также к некоторым другим заболеваниям, осложняющим и нередко препятствующим наступлению беременности (эндометриоз, бронхиальная астма, остеопороз) и многие другие.
Генетический механизм возникновения мультифакториальных заболеваний является наиболее сложным, так как в основе его лежат различные комбинации аллельных вариантов многих генов, получившие названия генных сетей. Разработка на этой основе комплекса до симптоматического генетического тестирования для пациента является важной задачей современной медицины. Исследование роли генетических факторов при таких заболеваниях является одним из наиболее перспективных направлений современной генетики и приоритетной областью здравоохранения.
Заболевания дыхательных путей
Бронхиальная астма — хроническое заболевание дыхательных путей с участием иммунных клеток, медиаторов аллергии и воспаления, сопровождающееся гиперреактивностью и вариабельной обструкцией легких. В основе формирования БА лежит хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее у лиц с наследственной предрасположенностью. Наследственный фактор рассматривается как основополагающий в развитии БА. В настоящее время установлена ассоциация БА с различными генами, но выявлены наиболее перспективные гены-кандидаты развития БА.
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — самостоятельное заболевание, для которого характерно частично необратимое ограничение воздушного потока в дыхательных путях. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и спровоцировано аномальной воспалительной реакцией ткани лёгких на раздражение различными патогенными частицами и газами.
| Заболевание | Гены | |||||||||||
| Бронхиальная астма | ||||||||||||
| Заболевание | Гены | ||||||||
| Ожирение и метаболический синдром | |||||||||
| Заболевание | Гены | |
| Сахарный диабет 2 типа | Минимальный набор | |
Показания к диагностике:
- Наличие родственников I и II степени родства, страдающих заболеванием.
- Наличие в семье носителей мутантных генов предрасполагающих к развитию заболеваний.
- Наличие факторов риска и предрасположенности к заболеванию.
Остеопороз
Остеопороз – поражение скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани, патологическими изменениями ее микроархитектоники, проводящими к деформации и повышенной ломкости костей. По своему генезу остеопороз классифицируют как первичный (постменопаузальный, сенильный, ювенильный, идиопатический) и вторичный, обусловленный различными заболеваниями. У женщин остеопороз развивается уже в климактерическом периоде либо вследствие резкого снижения уровня эстрогенов после овариоэктомии. При оценке экзогенных факторов риска следует учитывать особенности образа жизни и питания, наличие гипоэстрогемии, системный прием глюкокортикоидов, сахарный диабет, наличие заболеваний почек, ЖКТ. В случае наличия факторов риска рекомендуется проведение генетического тестирования, которое дает возможность заранее узнать о наличии генетической предрасположенности к остеопорозу и своевременно, еще в досимптоматический период, начать эффективную профилактику заболевания. Остеогенез и процессы костного ремоделирования в целом являются результатом согласованной работы многих генов, относящихся к разным локальным и интегральным генным сетям организма. Но существуют основные гены-кандидаты, вносящие наибольший вклад в развитие остеопороза.
| Заболевание | Гены |
| Остеопороз | -анализ гена, ответственного за формирование матрикса костной ткани: COL1A1(2) — анализ гена, ответственного за метаболизм кальция и минеральный обмен: VDR (2). |
Показания к диагностике:
- Остеопороз в семейном анамнезе
- Женщинам пре- и менопаузальном периоде
- Женщинам, имеющим пониженный уровень эстрогенов в климактерический период или вследствие овариоэктомии.
- Пациентам, имеющим в анамнезе переломы, возникшие при минимальной травме.
- Пациентам, принимающим в течение длительного времени глюкокортикоиды, b-адреноблокаторы.
Общая характеристика генов, ассоциированных с развитием ряда мультифакториальных заболеваний
I. Гены факторов свертывания крови.
1. Мутация Лейден F5 (фактор V) —1691 G > A.
Изменение в структуре этого гена придает устойчивость V коагуляционному фактору, замедляется его деградация, что приводит к гиперкоагуляции. Риск образования тромбозов увеличивается. Фенотипически мутация Лейден проявляется как доминантный признак, то есть ее повреждающий эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена. Наличие мутации Лейден повышает вероятность развития целого ряда заболеваний: осложнения беременности: выкидыш на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности; артериальных тромбоэмболий, инфаркт миокарда и инсульт. Наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз. Среднестатистический риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 1,5 раза. Риск развития венозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), если пациент, кроме мутации Лейден фактора V, также имеет мутацию Т полиморфизма С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы. Кроме того, женщины, имеющие осложнения от приема гормональных контрацептивов (тромбоза и тромбоэмболии) в большинстве случаев являются гетерозиготами по данной мутации, наличие которой повышает риск развития тромбозов.
Показания к анализу. Венозный тромбоз, развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте; рецидивирующий характер тромбоэмболизмов; сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, заместительная гормонотерапия, прием гормональных контрацептивов, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.)
2. Мутация гена протромбина F2 (фактор II) — полиморфизм 20210 G > А.
Эта мутация приводит к сверхпродукции протромбина и усилению свертывания крови. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется даже у гетерозигот. Генотип G/A является показателем риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. При возникновении тромбозов мутация 20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейден. В исследованиях было обнаружено пятикратное увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов с генотипом 20210A моложе 51 года. А курение при наличии генотипа 20210А повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз. Мутация 20210А является значительным фактором риска раннего инфаркта миокарда. Также увеличивается риск тромбозов. Значительно повышает риск возникновения тромбозов и всех осложнений, связанных с мутацией Лейдена.
Показания к анализу. Инфаркт миокарда, повышенный уровень протромбина крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, преклонный возраст пациента, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.
3. Мутация фибриногена FGB (фактор I) — полиморфизм -455 G > А
При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин — основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью гена, что приводит к повышению уровня фибриногена в крови, увеличивая риск образования тромбов. Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к тромбозам и кардиоваскулярным заболеваниям. Установлено, что риск инсульта (ишемического или геморрагического) повышается в 2-3 раза при увеличении содержания фибриногена крови. Риск дополнительно увеличивается при повышенном систолическом давлении (>160 мм рт. ст.). При повышенном давлении крови наличие генотипа -455А повышает риск развития ишемического инсульта. Пациенты с инсультом, имеющие генотип -455А, характеризуются многоочаговостью поражений: могут иметь три или более лакунарных инфаркта церебральных сосудов, в среднем риск инсульта увеличивается в 2,6 раза. При повышенном давлении крови у пациентов с мутацией риск многоочагового инсульта повышается более чем в 4 раза. Кроме того, мутация увеличивает вероятность тех же осложнений беременности, что и мутация Лейден и мутация протромбина
Показания к анализу. Повышенный уровень фибриногена плазмы крови, повышенное давление крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инсульт, осложнения течения беременности: невынашивание на ранних сроках фетоплацентарная недостаточность, поздние гестозы, отслойка плаценты, спонтанное прерывание во втором триместре, внутриутробная задержка развития плода.
4. Мутация коагуляционного фактора VII (F7) полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A)
Коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.
Показания к анализу. Риск инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, уровень коагуляционного фактора VII в крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.
Ген системы фибронолиза
1. Мутация гена ингибитора активатора плазминогена — I типа) РАI1 — полиморфизм 5G/4G.
РАI1 является компонентом противосвертывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов (в т.ч. тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов) и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности как тяжелый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты.
Назначение специальной профилактики во время беременности (низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина) позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.
Показания к анализу. Тромбоз портальной вены, тромбоз внутренних органов и другие тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инфаркт миокарда, инфаркт миокарда в семейном анамнезе, ишемическая болезнь сердца (ИБС), изменение содержания белка PAI-1 в крови, мутация 33P ITGB3 в гене тромбоцитарного рецептора фибриноген, ожирение.
Выявление гомозиготной формы 4G/4G предполагает начало профилактики тромбоза портальной вены, внутренних органов, инфаркта миокарда, инсульта, семейной ИБС, центрального ожирения.
Гены гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов
1. Мутация интегрина,бета-3( тромбоцитарного рецептора фибриногена гликопротеина IIIа )(GPIIIA) А1/А2 (1565Т > С).
Участвует в межклеточной адгезии – взаимодействии тромбоцита с фибриногеном с последующим образованием тромба. Мутация приводит к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Представляет собой генетический фактор риска сосудистых нарушений. Наличие мутации увеличивает риск развития ранней ИБС, инфаркта миокарда, понижению чувствительности при терапии аспирином. Кроме того, мутация определяет предрасположенность к развитию фетоплацентарной недостаточности, невынашиванию беременности, гестоза, перинатальной патологии плода и новорожденных, гипоксии плода, вызванных нарушениями нормального формирования межклеточных контактов между тканями матери и плода.
Показания к анализу. Семейный анамнез ранней ишемической (коронарной) болезни сердца (ИБС), инфаркт миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.
2. Мутация-1 интегрина альфа-2 (GPIIIa, тромбоцитарный рецептор фибриногена) GPIA 807 C>T.
Данный рецептор влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. Вариант C807T (соответствующий аминокислотному остатку F224) является маркером кардиоваскулярных заболеваний. Мутация данного гена приводит к увеличению риска развития тромбозов и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда.
Показания к анализу полиморфизма: Кардиоваскулярные заболевания, инфаркт миокарда.
3. Мутация тромбоцитарного гликопротеина 1b,а-субъединицы GP1BA 5T>C.
Гликобелок Ib (CD42B, CD42ba) является одной из субъединиц тромбоцитарного рецептора фактора фон Виллебранда. Взаимодействие рецептора с данным белком свертывания крови приводит к первоначально адгезии тромбоцитов на васкулярном суб-эндотелии а также приводит к активации тромбоцитов. Вариант -5C соответствует повышенной экспрессии гена и приводит к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. В исследованиях было обнаружено, что риск инфаркта миокарда повышается с числом вариантов -5С в генотипе пациента. Наличие гомозиготного варианта соответствовало почти двукратному увеличению риска рецидивов инфаркта миокарда у пациентов. Наиболее приемлемо использование данного варианта как маркера осложнений при наличии кардиоваскулярных заболеваний типа тромбоэмболий.
Показания к анализу полиморфизма: Кардиоваскулярные заболевания, нестабильный коронарный синдром, инфаркт миокарда, рецидивы инфаркта миокарда.
Гены обмена гомоцистеина
MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза)—полиморфизм 677С > Т.
MTRR (метионинсинтазы редуктазы) – полиморфизм 66 А> G
MTR (метионинсинтаза)-полиморфизм Asp919Gly
Эти гены обеспечивают метаболизм фолиевой кислоты. Мутации генов приводят к нарушению работы ферментов и избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови — гипергомоцистеинемии. Повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект.
MTHFR является ключевым ферментом метаболизма фолиевой кислоты переводит фолиевую кислоту в ее активную форму 5-метилтетрагидрофолат, который необходим для образования метеонина из гомоцистеина. Миссенс-мутация С677Т гена приводит к снижению активности фермента и накоплению гомоцистеина. У гомозигот по полиморфному аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, а у гетерозигот – на 35%.
Метионин-синтаза (MTR) обеспечивает реметилирование гомоцистеина в метионин, при этом фермент переходит в неактивное состояние. Восстановление функции фермента возможно в ходе реакции метилирования при участии фермента метионин-синтазы-редуктазы (MTRR).
Полиморфизм A66G (p.Ile22Met) в 4 раза снижает активность фермента MTRR. Этот полиморфизм очень распространен в популяции, частота
гетерозиготных носителей аллеля 66G составляет около 45,0–50,0%, а гомозиготных
Показания к анализу: сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз, антифосфолиподный синдром, повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия), предрасположенность к осложнениям беременности, проводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода, также к отслойке плаценты, задержке роста плода, предрасположенность к синдрому Дауна.
Показания для идентификации полиморфных аллелей в генах фолатного цикла и факторов свертывания крови одинаковы, поэтому целесообразен их одновременный анализ.
II. Гены – регуляторы кровяного давления.
ACE (ангиотензин-конвертирующий фермент) полиморфизм Alu Ins/Del.
Ангиотензин-конвертирующий фермент (АСЕ) гидролизует декапептид ангиотензин-I в вазопрессор ангиотензин-II, играет важную роль в регуляции кровяного давления и поддержании баланса электролитов, также влияет на фибринолиз, активацию и аггрегацию тромбоцитов.
Активность фермента в крови связана с наличием варианта D — делеции (отсутствии) Alu-последовательности внутри интрона гена АСЕ. Носители I/I генотипа имеют самый низкий уровень фермента, в то время как у людей с D/D генотипом он максимален. Генотип I/D характеризуется промежуточными уровнями АСЕ. Наличие варианта D является фактором риска развития сердечно-сосудистых патологий. Наличие гомозигот (генотип D/D) соответствует повышению риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (в т.ч. острого инфаркта миокарда у пациентов моложе 50 лет), повторного инфаркта миокарда, аритмии, инсульта, венозной тромбоэмболии и диабетической нефропатии, кроме того, при наличии генотипа D/D курение повышает риск развития инфаркта миокарда в 2 раза. Наличие варианта D как в гомозиготной, так и в гетерозиготной формах соответствует примерно двукратному повышению риска фатального инфаркта миокарда. Генотип D/D сохраняет свои патогенетические свойства и при развитии гипертонической болезни, влияя на повышение уровня систолического артериального давления. Высокие уровни артериального давления у носителей генотипа D/D обуславливают прогрессию гипертонической болезни, инициируя гипертрофические изменения левых отделов сердца. Генотип I/I, в этом случае, является защитным, характеризуя низкий риск развития сердечно-сосудистых патологий или их мягкое течение.
Показания к анализу. Коронарная болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, инсульт, диабетическая нефропатия, венозная тромбоэмболия, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, курение.
AGT (ангиотензиноген) полиморфизмы T174M (C>T) и M235T (T>C)
Ангиотензиноген (AGT) производится печенью и служит предшественником ангиотензина-II, обладающего вазопрессорной активностью. Различные генетические варианты ангиотензиногена обуславливают различную физиологическую активность ангиотензина-II. Полиморфизмы T174M и M235T гена AGT являются маркерами гипертонии и инфаркта миокарда.
Установлено, что наличие гомозиготного генотипа 235Thr (Тhr/Тhr) приводит к повышенному содержанию ангиотензиногена в крови и повышенному кровяному давлению. Риск заболеть гипертонией у людей с генотипом Тhr/Тhr увеличивается в 1,3 раза. Заболевание встречается в 1,6 раза чаще у пациенток, имеющих генотип Тhr/Thr и проходящих заместительную гормонотерапию. Кроме того увеличивается риск развития инфаркта миокарда. Вариант 235Т является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца (ИБС).
Показания к анализу. Гипертония, старшая возрастная группа (>45 лет), заместительная гормонотерапия, инфаркт миокарда.
AGTR1 (рецептор типа I ангиотензина-II) полиморфизм -1166 A>C
Рецептор типа I ангиотензина-II (AGTR1) обуславливает основные кардиоваскулярные эффекты ангиотензина-II. Полиморфизм A1166C является показателем риска развития сердечно-сосудистых патологий.
Полиморфизмы AGTR1 часто используются в качестве маркеров генетически обусловленного повышенного кровяного давления. Вариант 1166C чаще встречается у пациентов с гипертонией (гипертензией), чем у здоровых доноров (вероятность заболеть гипертонией при наличии у пациента генотипа 1166C увеличивается в 1,3 раза), двухкратно повышает риск развития диабетической нефропатией у больных сахарым диабетом. Помимо гипертонии, вариант 1166C также связывают с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Наличие гомозиготного генотипа C/С приводит к повышению риска кардиоваскулярных заболевания в 1,7 раза вне зависимости от кровяного давления.
Показания к анализу. Гипертония, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет.
NOS3 (синтаза окиси азота) полиморфизм 786 (С->T)
Синтаза окиси азота (NOS3) синтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслаблении васкулярной мускулатуры). Окись азота также влияет на ангиогенез и свертывание крови.
Вариант 786 приводит к уменьшению концентрации окиси азота в кровяном русле, вследствие чего понижается вазодилатация. Курение усугубляет отрицательный эффект варианта 786 на вазодилатацию. Мутация также может неблагоприятно влиять на атеросклероз сосудов. Мутация увеличивает риск развития коронарной болезни артерий, инфаркта миокарда. Также было обнаружено, что курение значительно понижает артериальную вазодилатацию у больных с вариантом 786.
Показания к анализу. Инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение артериальной вазодилатации (снижение сопротивления артерий кровотоку), курение.
III. Гены липидного обмена.
ApoE (аполипопротеин Е) полиморфизм L28P (3100 T->C).
Аполипопротеин Е (ApoE) играет существенную роль в метаболизме липидов. Синтезируется в печени и головном мозге. Он входит в состав хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), инициируя их захват и удаление через взаимодействие со специфическим рецептором на поверхности клеток печени. АроЕ участвует в некоторых других процессах, таких как иммунорегуляция, нервная регенерация и активация некоторых липолитических ферментов (липазы печени, липазы липопротеинов и лецитин-холестерин ацилтрансферазы). Он необходим для доставки холестерина от глиальных клеток мозга до нейронов.
Аллель ApoЕ связан с высоким уровнем холестерина в плазме крови и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того генотип 28Pro гена ApoE ассоциируются с повышенным риском болезни Альцгеймера, инфарктом миокарда, повышением уровней триглицеридов и холестерина в крови.
Показания к анализу. Сердечно-сосудистая патология, инфаркт миокарда, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, семейные дисбеталипопротеинемии, гиперлипопротеинемии III и V типа, сахарный диабет.
ApoC3 (аполипопротеин С3) полиморфизм -3238 C>G (SstI)
Аполипопротеин С3 ингибирует липопротеиновую липазу (LPL) и триацилглицеридлипазу (LIPC) печени и, таким образом, регулирует распад триглицеридов. Генотип G полиморфизма C3238G (известного также как «S2» или «SstI») приводит к увеличению содержания триглицеридов, ЛПНП-холестерина увеличением уровней общего холестерина и аполипопротеина B (ApoB), а так же увеличением среднего размера частиц ЛПНП. Это приводит увеличению риска развития стеноза коронарных артерий, ИБС (а при наличии метаболического синдрома в 2 раза). При наличии мутации курение сильно влияет на повышение уровней триглицеридов у пациентов обоих полов.
Показания к анализу. Повышенный уровень триглицеридов, повышенные уровни общего холестерина, ЛПНП-холестерина и аполипопротеина B, пониженный уровень ЛПВП-холестерина, изменения среднего размера частиц ЛПНП, метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца (ИБС), коронарная болезнь артерий, сахарный диабет, курение.
Полиморфизм параоксоназы PON1( paraoxonase 1), Gln192Arg
Фермент параоксоназа гидролизует широкий диапазон токсических органо-фосфористых метаболитов, включая эфиры ароматических кислот. Белок, вероятно, участвует в защите частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) от окисления. Этот класс липопротеинов является одним из основных переносчиков холестерина в крови. Мутация в гене PON1(-Gln192Arg) приводит к его низкой продуктивности (экспрессии) и используются как маркер риска сердечно-сосудистых и атеросклеротических заболеваний. Известно, что липопротеины высокой плотности (ЛПВП) защищают ЛПНП от окисления. PON1 ассоциирован с ЛПВП и, предположительно, влияет на взаимодействие ЛПВП и ЛПНП. Следовательно, с изменением активности PON1 изменяется риск атеросклероза и кардиоваскулярных заболеваний.
Гомозиготный вариант приводит к повышению в 2 раза риска кардиоваскулярных заболеваний, увеличивает риск развития коронарной болезни артерий, ишемический инсульт.
Показания к анализу. Низкая активность параоксоназы в плазме крови, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, церебральный инфаркт, коронарная болезнь артерий, артериальный ишемический инсульт.
LPL (липопротеиновая липаза) полиморфизм Ser447X (C>G)
Липопротеиновая липаза (LPL) — ключевой фермент метаболизма липидов. Она играет важную роль в формировании липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Помимо гидролиза триглицеридов плазмы до диглицеридов, LPL также участвует во взаимодействии липопротеинов с клеточными рецепторами. LPL также может взаимодействовать с аполипопротеином E (ApoE) и основным рецептором ApoE- ЛПНП-рецептором (LRP). Так как полиморфизмы в ApoE и LRP связаны с риском болезни Альцгеймера, то липопротеиновая липаза тоже может влиять на риск развития данного заболевания.
Вариант G полиморфизма Ser447X (преждевременный стоп-кодон) ассоциирован с благоприятными изменениями липидного состава: пониженным уровнем триглицеридов и повышенным уровнем ЛПВП-холестерина. Генотип G/G полиморфизма Ser447X является защитным фактором. Исследование пациентов с ишемическим инсультом и здоровых доноров показало, что генотип 447X понижает риск развития ишемических инсультов более чем в 2 раза, а у пациентов с болезнью Альцгеймера генотип 447X соответствует трехкратному снижению риска развития заболевания. Пациенты с вариантом 447X имели меньше бляшек и более высокую толщину нейронов. Количество бляшек в гиппокампе также было значительно меньше.
Показания к анализу. Изменение уровня триглицеридов, холестерина или ApoA-I в анализе крови, дислипидемия, ожирение, атеросклероз, ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС), ишемический инсульт, атеротромбический цереброваскулярный инфаркт, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.
Мутация коактиватора PPARG полиморфизм Ser482Gly (A/G)
Это ген семейства ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом. Функции этого транскрипционного фактора заключаются в регуляции генов, связанных с аккумуляцией жира, дифференцировкой адипоцитов и миобластов, а также с чувствительностью к инсулину. Продукты экспрессии гена регулируют работу многих генов, вовлеченных в обмен жиров, углеводов и белков. Регуляция заключается в повышении экспрессии одних и подавлении экспрессии других генов. Продукт экспрессии гена PPARGC1A играет ключевую роль в метаболизме клеток миокарда. В гене PPARGC1A обнаружен ряд полиморфных маркеров, которые показали ассоциацию с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом типа 2. К таким маркерам относится полиморфизм Ser482Gly (A/G). В мета-анализе 3 исследований взаимосвязи полиморфизма Ser482Gly и СД2 аллель A(Ser)увеличивал риск развития диабета в 1.34 раза. Также выявлено, что полиморфизм Ser482Gly является фактором риска развития АГ у лиц, болеющих сахарным диабетом, независимо от возраста, степени ожирения, дислипедемии и функционирования почек. Кроме того выявлена ассоциация данной мутации с развитием метаболического синдрома и гипертонии. Это связано с тем, что у носителей редкого аллеля G окисление жирных кислот в миокарде, скелетных мышцах и печени происходит менее эффективно, чем у AA гомозигот.
Показания к анализу. Ожирение, атеросклероз, гипертония, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, ишемия, гиперинсулинемия, планирование беременности, особенно у женщин, отягощенных заболеваниями почек, сердечно-сосудистой системы. Дополнительные факторы — возраст, снижение физической активности.
AMPD1 (аденозинмонофосфат дезаминаза 1) полиморфизм Gln12X, C34T
AMPD1 кодирует фермент аденозинмонофосфат дезаминазы, активно участвующий в регуляции энергетических процессов в скелетных мышцах. Недостаток фермента является одной из наиболее распространенных причин метаболической и вызванной физическими упражнениями миопатий у человека. В результате мутации в генеформируется стоп-кодон и прекращается синтез полипептидной цепи и происходит терминация цепи белка — продукт становится каталитически неактивным. Периферийное сопротивление сосудов может играть важную роль в воздействии на кровяное давление и развитие сердечно-сосудистой болезни. Лучшее понимание генов, которые кодируют вазодилятаторы, типа аденозина, обеспечит понимание механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистой болезни.
В исследованиях связи полиморфизма C34T гена AMPD1 с вазодиляторным (сосудорасширяющим) ответом на ишемию было обнаружено, что процент снижения периферийного давления был значительно выше в группе с генотипом СТ по сравнению с группой СС. Кроме того, пациенты с болезнью коронарной артерии, по крайней мере с одним аллелем T, имеют пониженный риск. В исследовании влияние гена AMPD1 на выживаемость индивидуумов с болезнью коронарной артерии было показано, что мутантный аллель (ТТ) полиморфизма обеспечивает продлении жизни, когда сердечная болезнь уже присутствует.
Показания к анализу. Отдышка, общая слабость, набухание лодыжек, ступней и брюшной полости. Заболевание коронарной артерии, сердечные приступы, повышенное артериальное давление и порок сердечного клапана.
источник