Меню

Гетерозиготная мутация в гене фибриногена фактор 1 свертывания крови

Фибриноген, бета-полипептид (FGB). Выявление мутации G(-455)A (регуляторная область гена)

Локализация гена на хромосоме – 4q31.3

Ген FGB кодирует бета-полипептидную цепь белка фибриногена, растворимого белка плазмы крови, который относится к группе глобулинов (фактор I свертывания крови). Под действием фермента тромбина этот белок способен превращаться в фибрин и образовывать тромб.

Генетический маркер G(-455)A

Участок ДНК в регуляторной области гена FGB, в которой происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции -455, обозначается как генетический маркер G(-455)A. Наличие замены влияет на интенсивность синтеза белка фибриногена.

Встречаемость в популяции

Встречаемость минорного (А) аллеля в европейской популяции составляет примерно 20 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

  • Ишемический инсульт
  • Патологии беременности (привычное невынашивание, фетоплацентарная недостаточность)
  • Тромбозы

Общая информация об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений или тромбообразования.

Фибриноген– белок, вырабатываемый в печени и циркулирующий в плазме крови. При активации системы свертывания крови он подвергается ферментативному расщеплению ферментом тромбином. Образующийся фибрин-мономер под действием активного фактора свертывания крови F13 выпадает в осадок в виде белых нитей фибрина-полимера. Фибрин представляет собой основу сгустка крови и впоследствии образует тромб, завершая процесс свертывания.

Ген FGB кодирует бета-полипептидную цепь белка фибриногена. Замена G (гуанина) на A (аденин) в регуляторной области гена FGB ассоциирована с повышенной концентрацией в плазме крови белка фибриногена.

Эффект от присутствия А-аллеля сильнее выражен у женщин в период после менопаузы. Курение также усугубляет негативный эффект носительства аллеля А, поэтому у курильщиков концентрация фибриногена в плазме крови выше.

Некоторые исследования показывают, что носители аллеля А (генотип G/A и A/A) имеют повышенный риск ишемического инсульта и наличие этого аллеля можно считать его прогностическим фактором, особенно у курильщиков и людей, страдающих артериальной гипертонией, повышенным уровнем инсулина и глюкозы крови. Повышенный уровень фибриногена в крови, вызванный присутствием в генотипе аллеля А, может приводить к атеросклеротическим изменениям в сосудах головного мозга, вызывая тем самым инсульты. Причем у гомозигот по аллелю А (генотип А/А) чаще наблюдается повреждение сосудов, по сравнению с гетерозиготами (генотип G/A). Также была показана ассоциация наличия в генотипе аллеля А с двукратным увеличением вероятности развития аневризмы брюшной аорты.

Женщины с генотипом А/А чаще встречаются среди пациенток с привычным невынашиванием. Но частоты аллелей в группах женщин с привычным невынашиванием и здоровых женщин достоверно не отличаются, поэтому можно предположить, что эффект полиморфизма гена FGB на самом деле не очень существенный. Изменения в гене фибриногена связаны с риском венозных тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде.

Исследование полиморфизма гена FGB имеет прогностическое значение при оценке рисков инсульта на фоне повышенного артериального давления и возможных осложнений беременности. Выявление носительства неблагоприятного варианта гена позволит провести своевременные профилактические мероприятия, связанные с контролем уровня фибриногена, артериального давления, с коррекцией образа жизни.

источник

Тромбофилия. всем кто планирует, всем у кого были неудачи ознакомиться нужно! Она бывает скрытой!

Тромбофилия — патологическое состояние кровеносной системы, возникающее на фоне нарушения свойств и состава крови и ведущее к возникновению тромбоэмболий кровеносных сосудов (преимущественно венозных) и рецидивирующих тромбозов различной локализации, часто возникающее в связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического перенапряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50% — с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток, а также дефектами свертывающей системы крови.

Наследственная тромбофилия представляет собой предрасположенность к тромбозу вследствие генетических дефектов как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови.

Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов и компонентов системы гемостаза, которые приводят к их аномальному синтезу или нарушению функциональной активности. Это позволяет оценить риски развития патологии и осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов. Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.

Данный тест даёт возможность выявить риск развития заболеваний, обусловленных полиморфизмом генов следующих факторов и компонентов системы гемостаза:

(фактор II свертывания крови). Ген протромбина кодирует белок (протромбин), который является одним из главных факторов системы свертывания. Повышение уровня протромбина в плазме на 30%. Потеря плода в I триместре, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты. Венозные тромбозы, повышение риска послеоперационной смерти. Ишемический инсульт, увеличение риска развития тромбоэмболии в 3 раза.

F5 (фактор V свертывания крови). Резистентность к активированному протеину C. Потеря плода во II и III триместрах, тромбоз вен нижних конечностей, ТЭЛА, тромбозы церебральных сосудов и ишемический инсульт, артериальные тромбозы в молодом возрасте. При приеме гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6–9 раз.

F7 (фактор VII свертывания крови). Понижение уровня фактора VII в. крови на 30%. Двухкратное снижение риска инфаркта миокарда. У новорожденных — геморрагический диатез, кровотечение из пупочной ранки, слизистой оболочки носа, тракта.

F13A1 (фактор XIII свертывания крови). Снижение уровня фактора XIII в. крови. Уменьшение риска венозного тромбоза. Повышенный риск на фоне антикоагулянтной терапии. Геморрагический синдром, олигоспермия у гомозиготных мужчин, гемартрозы.

FGB — фибриноген (фактор I свертывания крови). Повышение уровня фибриногена в крови на 10–30%. Повышенный в 2,6 раза риск инсульта с многоочаговостью поражений. Привычное невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода.

Серпин 1 () — антагонист тканевого активатора плазминогена. Повышение уровня в крови, снижение фибринолитической активности крови. Привычное невынашивание беременности, увеличение риска развития тяжелого гестоза в 2–4 раза. Гипоксия, задержка развития и внутриутробная смерть плода. Повышение риска коронарных нарушений в 1,3 раза.

ITGA2-α2 интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену). Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность α интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счет которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам, тромбоциты образуют монослой в области поврежденных тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свертывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.

Полиморфизм гена ITGA2 связан с заменой нуклеотида цитозина © на тимин (Т), что приводит к замене аминокислоты в пептидной цепи молекулы α интегринов. Изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение свойств рецепторов. В случае варианта Т полиморфизма c. > T отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может приводить к повышенному риску тромбофилии. Имеющиеся данные позволяют рассматривать вариант Т как маркер повышенного риска инфаркта миокарда (в 2,8 раза), ишемического инсульта, повышенного риска послеоперационных тромбозов. Развитие тромбоэмболических заболеваний, постангиопластические тромбозы.

интегрин (тромбоцитарный рецептор фибриногена). Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.

Полиморфизм c.176T > C связан с заменой нуклеотида тимина (Т) на цитозин © в участке ДНК, кодирующем аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Вследствие нуклеотидной замены происходит замена аминокислоты в белковой цепи рецептора, что приводит к изменению его свойств. В случае варианта С полиморфизма тромбоциты приобретают повышенную склонность к агрегации, поэтому носители этого варианта имеют повышенный риск тромбообразования с такими последствиями, как инфаркт миокарда, развитие острого коронарного синдрома, тромбоэмболия.
Посттрансфузионная тромбоцитопения. Повышенный риск потери плода на ранних сроках. В то же время, у пациентов с этим вариантом полиморфизма отмечается низкая эффективность применения в качестве антиагрегантов таких препаратов, как аспирин (ацетилсалициловая кислота) и плавикс.

Показания к назначению

  • Инфаркт миокарда;
  • гиперпротромбинемия;
  • тромбоэмболические состояния в анамнезе;
  • невынашивание беременности;
  • фетоплацентарная недостаточность;
  • внутриутробная гибель плода и задержка развития плода;
  • отслойка плаценты;
  • перед большими полостными операциями;
  • венозный тромбоз;
  • тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте;
  • рецидивирующие тромбоэмболии;
  • сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе;
  • случаи наследственной тромбоэмболии в семье;
  • случаи тромбоза в анамнезе жизни;
  • все женщины, планирующие беременность

Интерпретация результатовОсобенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т.д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов

ГЕН ЛЕЛЬ РИСКА ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕНОТИПА

Ген F2-протромбин
(фактор II свертывания A/A крови)G/A
A/A

  • Гибель плода в 1 триместре;
  • невынашивание беременности;
  • фетоплацентарная недостаточность;
  • гестозы;
  • внутриутробная задержка развития плода;
  • отслойка плаценты;
  • венозные тромбозы;
  • ишемические инсульты;
  • тромбоэмболии

Ген F5 (фактор V свертывания крови)G/A
A/A

  • Гибель плода во 2 и 3 триместрах;
  • повышенный риск при приеме гормональных контрацептивов;
  • тромбоз вен НК;
  • ТЭЛА;
  • артериальные тромбозы в молодом возрасте

Ген F7 (фактор VII свертывания крови)G/A
A/A

  • Развитие геморрагического диатеза у новорожденных;
  • кровотечение из пупочной ранки, слизистой носа, ЖКТ

Ген F13A1 (фактор XIII свертывания крови)G/T
T/T

  • Геморрагический синдром;
  • гемартрозы;
  • повышение риска тромбоза на фоне приема антикоагулянтной терапии

Ген FGB-Фибриноген (фактор I свертывания крови)G/A
A/A

  • Инсульты с многоочаговыми поражениями;
  • невынашивание беременности:

— фетоплацентарная недостаточность;
— внутриутробная гипоксия плодаГен Серпин1 (PAI-1)-антагонист тканевого активатора плазминогена5G/4G
G/4G

  • Невынашивание беременности;
  • развитие гестозов;
  • гипоксия, задержка развития и внутриутробная смерть плода;
  • риск коронарных нарушений

Ген ITGA2-альфа2 интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену)C/T
T/T

  • Послеоперационные тромбозы;
  • риски развития ИМ, ишемического инсульта

Ген ITGB3-бета интегрин (тромбоцитарный рецептор фибриногена)C/T
C/C

  • Риск гибели плода на ранних сроках;
  • низкая эффективность терапии аспирином;
  • риск развития ИМ;
  • развитие посттрансфузионной тромбоцитопении

источник

Уютинка’s блог

Гематология — кровь перед ЭКО. Мутации генов гемостаза.

Запись опубликована Уютинка · 12 февраля 2017

Девочки, кому может пригодится.

Делала анализ мутации генов гемостаза (MTHFR, MTRR, PAI I, F2 (протромбина), F5 (Лейдена)) в 4м роддоме в Москве. Они особое внимание крови уделяют. Скоро пойду за мнением к их гематологу.

У меня только 3 из 12 в норме. Вот расшифровки и нормы:

Полиморфизм A2756G гена метионинсинтазы MTR приводит к торможению превращения гомоцистеина в метионин, накоплению гомоцистеина, что оказывает повреждающее действие на стенки сосудов и усиливает тромбообразование, повышению риска формирования пороков развития у плода.

Аллель А в позиции G-455A гена β-цепи фибриногена FGB обусловливает усиленную транскрипцию гена и может приводить к увеличению уровня фибриногена в крови и повышению вероятности образования тромбов.

Полиморфизм T1565C гена ITGB3 отвечает за синтез бета-3 цепи интегринового комплекса GP2b\3a, учавствующего в разнообразных межклеточных взаимодействиях. Аллель С обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов и может приводить к увеличению риска развития острого коронарного синдрома, а также связан с синдромом привычного невынашивания беременности. Может также отмечаться пониженная эффективность аспирина.

Аллель 4G гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1 ассоциирован с более высокой концентрацией PAI-1 и уменьшением активности противосвертывающей системы. Гомозиготный генотип 4G/4G ассоциирован с повышением риска тромбообразования , преэклампсии, нарушением функции плаценты и самопроизвольного прерывания беременности.

Полиморфизм G10976A гена F7 связан с изменением структуры фактора VII (проконвертина) системы свертываемости крови. Гетерозиготный генотип обусловливает умеренное снижение активности белка F7.

Полиморфизм С807Т гена ITGA2 отвечает за изменение структуры альфа-2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов. Наличие Т-аллеля ассоциируется с увеличением скорости адгезии тромбоцитов к коллагену I типа, что может являться фактором риска тромбофилии.

Ген F13А1 кодирует А-субъединицу (F13A1, субъединица А-1) фактора XIII. Фермент учавствует в стабилизации фибринового сгустка и в формировании соединительной ткани.

Гетерозиготный генотип обусловливает умеренное снижение активности белка F13, что может приводить к образованию сетчатой структуры фибрина с более тонкими волокнами, меньшими порами, и изменением характеристик проникновения. В сочетании с другими факторами риска может быть как ассоциирован с кровотечениями, так и играть протективную роль в отношении венозных тромбозов.

источник

Генетическая предрасположенность к ряду мультифакториальных заболеваний

Известно, что мультифакториальные заболевания являются результатом взаимодействия наследственных (генетических) факторов и неблагоприятных условий внешней среды, относительная роль которых различна в каждом конкретном случае. Этиопатогенетическую основу мультифакториальных заболеваний составляют функционально ослабленные варианты определенных генов (генов «предрасположенности»), повреждающий эффект которых реализуется на фоне действия неблагоприятных факторов внешней среды.

Такие исследования составляют методическую основу нового научно-практического направления — предиктивной (предсказательной) медицины, которая занимается изучением наследственной предрасположенности к таким частым болезням как: гипертония, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, варикозное расширение вен, бронхиальная астма, сахарный диабет, остеопороз, метаболический синдром и таким частым болезням у беременных, как тромбофилия, гестоз (преэклампсия), привычная невынашиваемость, плацентарная недостаточность, а также к некоторым другим заболеваниям, осложняющим и нередко препятствующим наступлению беременности (эндометриоз, бронхиальная астма, остеопороз) и многие другие.

Генетический механизм возникновения мультифакториальных заболеваний является наиболее сложным, так как в основе его лежат различные комбинации аллельных вариантов многих генов, получившие названия генных сетей. Разработка на этой основе комплекса до симптоматического генетического тестирования для пациента является важной задачей современной медицины. Исследование роли генетических факторов при таких заболеваниях является одним из наиболее перспективных направлений современной генетики и приоритетной областью здравоохранения.

Заболевания дыхательных путей

Бронхиальная астма — хроническое заболевание дыхательных путей с участием иммунных клеток, медиаторов аллергии и воспаления, сопровождающееся гиперреактивностью и вариабельной обструкцией легких. В основе формирования БА лежит хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее у лиц с наследственной предрасположенностью. Наследственный фактор рассматривается как основополагающий в развитии БА. В настоящее время установлена ассоциация БА с различными генами, но выявлены наиболее перспективные гены-кандидаты развития БА.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — самостоятельное заболевание, для которого характерно частично необратимое ограничение воздушного потока в дыхательных путях. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и спровоцировано аномальной воспалительной реакцией ткани лёгких на раздражение различными патогенными частицами и газами.

-анализ генов II фазы детоксикации:GSTР1, NAT2, EPHX1

— анализ генов провоспалительных цитокинов: IL4, TNFA

-анализ генов II фазы детоксикации: GSTP1, EPHX1.

Ожирение

Метаболический синдром (Ожирение) – заболевание, характеризующееся избыточным отложением жира в подкожной клетчатке и других тканях организма и увеличением массы тела более чем на 20% от средних норм. Ожирение является медико-социальной проблемой. Причинами ожирения могут являться различные факторы: переедание, малоподвижный образ жизни, эндокринные нарушения. Важную роль в развитии заболевания играет генетическая предрасположенность. Ожирение может быть причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний суставов, тромбоэмболических и онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и пр. Кроме того, ожирение приводит к пониженной работоспособности, быстрой утомляемости, отдышке, проблемам с пищеварением и половой функции.

Заболевание Гены
Бронхиальная астма

-анализ генов метаболизма липидов APOE, APOCIII

-анализ генов-регуляторов кровяного давления ACE, AGT(2), AGTR1

-анализ гена провоспалительного цитокина TNFA

-анализ гена обмена холистерина и жирных кислот PPARG

Сахарный диабет

Сахарный диабет 2 типа — результат клинического проявления сложного метаболического синдрома, связанного с перееданием, ожирением, повышенной выработки инсулина (гиперинсулинизм). Патогенетическую основу СД 2 типа составляют: относительная инсулиновая недостаточность, инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина. СД 2 типа развивается у лиц старших возрастных групп, нередко сочетается с ожирением. Риск наследственной передачи СД 2 типа выше, чем СД1 типа и составляет при болезни одного родителя 15-30%, а при двух больных родителях возрастает до 75%. Выявлены генные сети, предрасполагающие к развитию СД 2 типа.

Заболевание Гены
Ожирение и метаболический синдром

-анализ гена ренин-ангиотензиновой системы (регуляция кровяного давления): ACE

-анализ гена провоспалительного цитокина: TNFA

-анализ гена, вовлеченных в обмен холестерина и окисление жирных кислот: PPARG

-анализ генов, ответственных за метаболизм липидов: APOE, APOCIII

-анализ гена-регултора кровяного давления: ACE , AGTR1.

-анализ гена провоспалительного цитокина: TNFA

— анализ гена, вовлеченных в обмен холестерина и окисление жирных кислот: PRARG

— анализ генов, ответственных за метаболизм липидов: APOE, APOCIII, PON1, LPL

Заболевание Гены
Сахарный диабет 2 типа Минимальный набор

Показания к диагностике:

  1. Наличие родственников I и II степени родства, страдающих заболеванием.
  2. Наличие в семье носителей мутантных генов предрасполагающих к развитию заболеваний.
  3. Наличие факторов риска и предрасположенности к заболеванию.

Остеопороз

Остеопороз – поражение скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани, патологическими изменениями ее микроархитектоники, проводящими к деформации и повышенной ломкости костей. По своему генезу остеопороз классифицируют как первичный (постменопаузальный, сенильный, ювенильный, идиопатический) и вторичный, обусловленный различными заболеваниями. У женщин остеопороз развивается уже в климактерическом периоде либо вследствие резкого снижения уровня эстрогенов после овариоэктомии. При оценке экзогенных факторов риска следует учитывать особенности образа жизни и питания, наличие гипоэстрогемии, системный прием глюкокортикоидов, сахарный диабет, наличие заболеваний почек, ЖКТ. В случае наличия факторов риска рекомендуется проведение генетического тестирования, которое дает возможность заранее узнать о наличии генетической предрасположенности к остеопорозу и своевременно, еще в досимптоматический период, начать эффективную профилактику заболевания. Остеогенез и процессы костного ремоделирования в целом являются результатом согласованной работы многих генов, относящихся к разным локальным и интегральным генным сетям организма. Но существуют основные гены-кандидаты, вносящие наибольший вклад в развитие остеопороза.

Заболевание Гены
Остеопороз -анализ гена, ответственного за формирование матрикса костной ткани: COL1A1(2)
— анализ гена, ответственного за метаболизм кальция и минеральный обмен: VDR (2).

Показания к диагностике:

  1. Остеопороз в семейном анамнезе
  2. Женщинам пре- и менопаузальном периоде
  3. Женщинам, имеющим пониженный уровень эстрогенов в климактерический период или вследствие овариоэктомии.
  4. Пациентам, имеющим в анамнезе переломы, возникшие при минимальной травме.
  5. Пациентам, принимающим в течение длительного времени глюкокортикоиды, b-адреноблокаторы.

Общая характеристика генов, ассоциированных с развитием ряда мультифакториальных заболеваний

I. Гены факторов свертывания крови.

1. Мутация Лейден F5 (фактор V) —1691 G > A.

Изменение в структуре этого гена придает устойчивость V коагуляционному фактору, замедляется его деградация, что приводит к гиперкоагуляции. Риск образования тромбозов увеличивается. Фенотипически мутация Лейден проявляется как доминантный признак, то есть ее повреждающий эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена. Наличие мутации Лейден повышает вероятность развития целого ряда заболеваний: осложнения беременности: выкидыш на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности; артериальных тромбоэмболий, инфаркт миокарда и инсульт. Наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз. Среднестатистический риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 1,5 раза. Риск развития венозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), если пациент, кроме мутации Лейден фактора V, также имеет мутацию Т полиморфизма С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы. Кроме того, женщины, имеющие осложнения от приема гормональных контрацептивов (тромбоза и тромбоэмболии) в большинстве случаев являются гетерозиготами по данной мутации, наличие которой повышает риск развития тромбозов.

Показания к анализу. Венозный тромбоз, развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте; рецидивирующий характер тромбоэмболизмов; сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, заместительная гормонотерапия, прием гормональных контрацептивов, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.)

2. Мутация гена протромбина F2 (фактор II) — полиморфизм 20210 G > А.

Эта мутация приводит к сверхпродукции протромбина и усилению свертывания крови. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется даже у гетерозигот. Генотип G/A является показателем риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. При возникновении тромбозов мутация 20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейден. В исследованиях было обнаружено пятикратное увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов с генотипом 20210A моложе 51 года. А курение при наличии генотипа 20210А повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз. Мутация 20210А является значительным фактором риска раннего инфаркта миокарда. Также увеличивается риск тромбозов. Значительно повышает риск возникновения тромбозов и всех осложнений, связанных с мутацией Лейдена.

Показания к анализу. Инфаркт миокарда, повышенный уровень протромбина крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, преклонный возраст пациента, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.

3. Мутация фибриногена FGB (фактор I) — полиморфизм -455 G > А

При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин — основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью гена, что приводит к повышению уровня фибриногена в крови, увеличивая риск образования тромбов. Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к тромбозам и кардиоваскулярным заболеваниям. Установлено, что риск инсульта (ишемического или геморрагического) повышается в 2-3 раза при увеличении содержания фибриногена крови. Риск дополнительно увеличивается при повышенном систолическом давлении (>160 мм рт. ст.). При повышенном давлении крови наличие генотипа -455А повышает риск развития ишемического инсульта. Пациенты с инсультом, имеющие генотип -455А, характеризуются многоочаговостью поражений: могут иметь три или более лакунарных инфаркта церебральных сосудов, в среднем риск инсульта увеличивается в 2,6 раза. При повышенном давлении крови у пациентов с мутацией риск многоочагового инсульта повышается более чем в 4 раза. Кроме того, мутация увеличивает вероятность тех же осложнений беременности, что и мутация Лейден и мутация протромбина

Показания к анализу. Повышенный уровень фибриногена плазмы крови, повышенное давление крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инсульт, осложнения течения беременности: невынашивание на ранних сроках фетоплацентарная недостаточность, поздние гестозы, отслойка плаценты, спонтанное прерывание во втором триместре, внутриутробная задержка развития плода.

4. Мутация коагуляционного фактора VII (F7) полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A)

Коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Показания к анализу. Риск инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, уровень коагуляционного фактора VII в крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Ген системы фибронолиза

1. Мутация гена ингибитора активатора плазминогена — I типа) РАI1 — полиморфизм 5G/4G.

РАI1 является компонентом противосвертывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов (в т.ч. тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов) и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности как тяжелый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты.

Назначение специальной профилактики во время беременности (низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина) позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.

Показания к анализу. Тромбоз портальной вены, тромбоз внутренних органов и другие тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инфаркт миокарда, инфаркт миокарда в семейном анамнезе, ишемическая болезнь сердца (ИБС), изменение содержания белка PAI-1 в крови, мутация 33P ITGB3 в гене тромбоцитарного рецептора фибриноген, ожирение.

Выявление гомозиготной формы 4G/4G предполагает начало профилактики тромбоза портальной вены, внутренних органов, инфаркта миокарда, инсульта, семейной ИБС, центрального ожирения.

Гены гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов

1. Мутация интегрина,бета-3( тромбоцитарного рецептора фибриногена гликопротеина IIIа )(GPIIIA) А1/А2 (1565Т > С).

Участвует в межклеточной адгезии – взаимодействии тромбоцита с фибриногеном с последующим образованием тромба. Мутация приводит к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Представляет собой генетический фактор риска сосудистых нарушений. Наличие мутации увеличивает риск развития ранней ИБС, инфаркта миокарда, понижению чувствительности при терапии аспирином. Кроме того, мутация определяет предрасположенность к развитию фетоплацентарной недостаточности, невынашиванию беременности, гестоза, перинатальной патологии плода и новорожденных, гипоксии плода, вызванных нарушениями нормального формирования межклеточных контактов между тканями матери и плода.

Показания к анализу. Семейный анамнез ранней ишемической (коронарной) болезни сердца (ИБС), инфаркт миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, постангио­пластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.

2. Мутация-1 интегрина альфа-2 (GPIIIa, тромбоцитарный рецептор фибриногена) GPIA 807 C>T.

Данный рецептор влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. Вариант C807T (соответствующий аминокислотному остатку F224) является маркером кардиоваскулярных заболеваний. Мутация данного гена приводит к увеличению риска развития тромбозов и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда.

Показания к анализу полиморфизма: Кардиоваскулярные заболевания, инфаркт миокарда.

3. Мутация тромбоцитарного гликопротеина 1b,а-субъединицы GP1BA 5T>C.

Гликобелок Ib (CD42B, CD42ba) является одной из субъединиц тромбоцитарного рецептора фактора фон Виллебранда. Взаимодействие рецептора с данным белком свертывания крови приводит к первоначально адгезии тромбоцитов на васкулярном суб-эндотелии а также приводит к активации тромбоцитов. Вариант -5C соответствует повышенной экспрессии гена и приводит к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. В исследованиях было обнаружено, что риск инфаркта миокарда повышается с числом вариантов -5С в генотипе пациента. Наличие гомозиготного варианта соответствовало почти двукратному увеличению риска рецидивов инфаркта миокарда у пациентов. Наиболее приемлемо использование данного варианта как маркера осложнений при наличии кардиоваскулярных заболеваний типа тромбоэмболий.

Показания к анализу полиморфизма: Кардиоваскулярные заболевания, нестабильный коронарный синдром, инфаркт миокарда, рецидивы инфаркта миокарда.

Гены обмена гомоцистеина

MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза)—полиморфизм 677С > Т.

MTRR (метионинсинтазы редуктазы) – полиморфизм 66 А> G

MTR (метионинсинтаза)-полиморфизм Asp919Gly

Эти гены обеспечивают метаболизм фолиевой кислоты. Мутации генов приводят к нарушению работы ферментов и избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови — гипергомоцистеинемии. Повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект.

MTHFR является ключевым ферментом метаболизма фолиевой кислоты переводит фолиевую кислоту в ее активную форму 5-метилтетрагидрофолат, который необходим для образования метеонина из гомоцистеина. Миссенс-мутация С677Т гена приводит к снижению активности фермента и накоплению гомоцистеина. У гомозигот по полиморфному аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, а у гетерозигот – на 35%.

Метионин-синтаза (MTR) обеспечивает реметилирование гомоцистеина в метионин, при этом фермент переходит в неактивное состояние. Восстановление функции фермента возможно в ходе реакции метилирования при участии фермента метионин-синтазы-редуктазы (MTRR).

Полиморфизм A66G (p.Ile22Met) в 4 раза снижает активность фермента MTRR. Этот полиморфизм очень распространен в популяции, частота

гетерозиготных носителей аллеля 66G составляет около 45,0–50,0%, а гомозиготных

Показания к анализу: сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз, антифосфолиподный синдром, повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия), предрасположенность к осложнениям беременности, проводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода, также к отслойке плаценты, задержке роста плода, предрасположенность к синдрому Дауна.

Показания для идентификации полиморфных аллелей в генах фолатного цикла и факторов свертывания крови одинаковы, поэтому целесообразен их одновременный анализ.

II. Гены – регуляторы кровяного давления.

ACE (ангиотензин-конвертирующий фермент) полиморфизм Alu Ins/Del.

Ангиотензин-конвертирующий фермент (АСЕ) гидролизует декапептид ангиотензин-I в вазопрессор ангиотензин-II, играет важную роль в регуляции кровяного давления и поддержании баланса электролитов, также влияет на фибринолиз, активацию и аггрегацию тромбоцитов.

Активность фермента в крови связана с наличием варианта D — делеции (отсутствии) Alu-последовательности внутри интрона гена АСЕ. Носители I/I генотипа имеют самый низкий уровень фермента, в то время как у людей с D/D генотипом он максимален. Генотип I/D характеризуется промежуточными уровнями АСЕ. Наличие варианта D является фактором риска развития сердечно-сосудистых патологий. Наличие гомозигот (генотип D/D) соответствует повышению риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (в т.ч. острого инфаркта миокарда у пациентов моложе 50 лет), повторного инфаркта миокарда, аритмии, инсульта, венозной тромбоэмболии и диабетической нефропатии, кроме того, при наличии генотипа D/D курение повышает риск развития инфаркта миокарда в 2 раза. Наличие варианта D как в гомозиготной, так и в гетерозиготной формах соответствует примерно двукратному повышению риска фатального инфаркта миокарда. Генотип D/D сохраняет свои патогенетические свойства и при развитии гипертонической болезни, влияя на повышение уровня систолического артериального давления. Высокие уровни артериального давления у носителей генотипа D/D обуславливают прогрессию гипертонической болезни, инициируя гипертрофические изменения левых отделов сердца. Генотип I/I, в этом случае, является защитным, характеризуя низкий риск развития сердечно-сосудистых патологий или их мягкое течение.

Показания к анализу. Коронарная болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, инсульт, диабетическая нефропатия, венозная тромбоэмболия, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, курение.

AGT (ангиотензиноген) полиморфизмы T174M (C>T) и M235T (T>C)

Ангиотензиноген (AGT) производится печенью и служит предшественником ангиотензина-II, обладающего вазопрессорной активностью. Различные генетические варианты ангиотензиногена обуславливают различную физиологическую активность ангиотензина-II. Полиморфизмы T174M и M235T гена AGT являются маркерами гипертонии и инфаркта миокарда.
Установлено, что наличие гомозиготного генотипа 235Thr (Тhr/Тhr) приводит к повышенному содержанию ангиотензиногена в крови и повышенному кровяному давлению. Риск заболеть гипертонией у людей с генотипом Тhr/Тhr увеличивается в 1,3 раза. Заболевание встречается в 1,6 раза чаще у пациенток, имеющих генотип Тhr/Thr и проходящих заместительную гормонотерапию. Кроме того увеличивается риск развития инфаркта миокарда. Вариант 235Т является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца (ИБС).

Показания к анализу. Гипертония, старшая возрастная группа (>45 лет), заместительная гормонотерапия, инфаркт миокарда.

AGTR1 (рецептор типа I ангиотензина-II) полиморфизм -1166 A>C

Рецептор типа I ангиотензина-II (AGTR1) обуславливает основные кардиоваскулярные эффекты ангиотензина-II. Полиморфизм A1166C является показателем риска развития сердечно-сосудистых патологий.

Полиморфизмы AGTR1 часто используются в качестве маркеров генетически обусловленного повышенного кровяного давления. Вариант 1166C чаще встречается у пациентов с гипертонией (гипертензией), чем у здоровых доноров (вероятность заболеть гипертонией при наличии у пациента генотипа 1166C увеличивается в 1,3 раза), двухкратно повышает риск развития диабетической нефропатией у больных сахарым диабетом. Помимо гипертонии, вариант 1166C также связывают с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Наличие гомозиготного генотипа C/С приводит к повышению риска кардиоваскулярных заболевания в 1,7 раза вне зависимости от кровяного давления.

Показания к анализу. Гипертония, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет.

NOS3 (синтаза окиси азота) полиморфизм 786 (С->T)

Синтаза окиси азота (NOS3) синтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслаблении васкулярной мускулатуры). Окись азота также влияет на ангиогенез и свертывание крови.
Вариант 786 приводит к уменьшению концентрации окиси азота в кровяном русле, вследствие чего понижается вазодилатация. Курение усугубляет отрицательный эффект варианта 786 на вазодилатацию. Мутация также может неблагоприятно влиять на атеросклероз сосудов. Мутация увеличивает риск развития коронарной болезни артерий, инфаркта миокарда. Также было обнаружено, что курение значительно понижает артериальную вазодилатацию у больных с вариантом 786.

Показания к анализу. Инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение артериальной вазодилатации (снижение сопротивления артерий кровотоку), курение.

III. Гены липидного обмена.

ApoE (аполипопротеин Е) полиморфизм L28P (3100 T->C).

Аполипопротеин Е (ApoE) играет существенную роль в метаболизме липидов. Синтезируется в печени и головном мозге. Он входит в состав хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), инициируя их захват и удаление через взаимодействие со специфическим рецептором на поверхности клеток печени. АроЕ участвует в некоторых других процессах, таких как иммунорегуляция, нервная регенерация и активация некоторых липолитических ферментов (липазы печени, липазы липопротеинов и лецитин-холестерин ацилтрансферазы). Он необходим для доставки холестерина от глиальных клеток мозга до нейронов.

Аллель ApoЕ связан с высоким уровнем холестерина в плазме крови и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того генотип 28Pro гена ApoE ассоциируются с повышенным риском болезни Альцгеймера, инфарктом миокарда, повышением уровней триглицеридов и холестерина в крови.

Показания к анализу. Сердечно-сосудистая патология, инфаркт миокарда, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, семейные дисбеталипопротеинемии, гиперлипопротеинемии III и V типа, сахарный диабет.

ApoC3 (аполипопротеин С3) полиморфизм -3238 C>G (SstI)

Аполипопротеин С3 ингибирует липопротеиновую липазу (LPL) и триацилглицеридлипазу (LIPC) печени и, таким образом, регулирует распад триглицеридов. Генотип G полиморфизма C3238G (известного также как «S2» или «SstI») приводит к увеличению содержания триглицеридов, ЛПНП-холестерина увеличением уровней общего холестерина и аполипопротеина B (ApoB), а так же увеличением среднего размера частиц ЛПНП. Это приводит увеличению риска развития стеноза коронарных артерий, ИБС (а при наличии метаболического синдрома в 2 раза). При наличии мутации курение сильно влияет на повышение уровней триглицеридов у пациентов обоих полов.

Показания к анализу. Повышенный уровень триглицеридов, повышенные уровни общего холестерина, ЛПНП-холестерина и аполипопротеина B, пониженный уровень ЛПВП-холестерина, изменения среднего размера частиц ЛПНП, метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца (ИБС), коронарная болезнь артерий, сахарный диабет, курение.

Полиморфизм параоксоназы PON1( paraoxonase 1), Gln192Arg

Фермент параоксоназа гидролизует широкий диапазон токсических органо-фосфористых метаболитов, включая эфиры ароматических кислот. Белок, вероятно, участвует в защите частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) от окисления. Этот класс липопротеинов является одним из основных переносчиков холестерина в крови. Мутация в гене PON1(-Gln192Arg) приводит к его низкой продуктивности (экспрессии) и используются как маркер риска сердечно-сосудистых и атеросклеротических заболеваний. Известно, что липопротеины высокой плотности (ЛПВП) защищают ЛПНП от окисления. PON1 ассоциирован с ЛПВП и, предположительно, влияет на взаимодействие ЛПВП и ЛПНП. Следовательно, с изменением активности PON1 изменяется риск атеросклероза и кардиоваскулярных заболеваний.

Гомозиготный вариант приводит к повышению в 2 раза риска кардиоваскулярных заболеваний, увеличивает риск развития коронарной болезни артерий, ишемический инсульт.

Показания к анализу. Низкая активность параоксоназы в плазме крови, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, церебральный инфаркт, коронарная болезнь артерий, артериальный ишемический инсульт.

LPL (липопротеиновая липаза) полиморфизм Ser447X (C>G)

Липопротеиновая липаза (LPL) — ключевой фермент метаболизма липидов. Она играет важную роль в формировании липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Помимо гидролиза триглицеридов плазмы до диглицеридов, LPL также участвует во взаимодействии липопротеинов с клеточными рецепторами. LPL также может взаимодействовать с аполипопротеином E (ApoE) и основным рецептором ApoE- ЛПНП-рецептором (LRP). Так как полиморфизмы в ApoE и LRP связаны с риском болезни Альцгеймера, то липопротеиновая липаза тоже может влиять на риск развития данного заболевания.
Вариант G полиморфизма Ser447X (преждевременный стоп-кодон) ассоциирован с благоприятными изменениями липидного состава: пониженным уровнем триглицеридов и повышенным уровнем ЛПВП-холестерина. Генотип G/G полиморфизма Ser447X является защитным фактором. Исследование пациентов с ишемическим инсультом и здоровых доноров показало, что генотип 447X понижает риск развития ишемических инсультов более чем в 2 раза, а у пациентов с болезнью Альцгеймера генотип 447X соответствует трехкратному снижению риска развития заболевания. Пациенты с вариантом 447X имели меньше бляшек и более высокую толщину нейронов. Количество бляшек в гиппокампе также было значительно меньше.

Показания к анализу. Изменение уровня триглицеридов, холестерина или ApoA-I в анализе крови, дислипидемия, ожирение, атеросклероз, ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС), ишемический инсульт, атеротромбический цереброваскулярный инфаркт, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.

Мутация коактиватора PPARG полиморфизм Ser482Gly (A/G)

Это ген семейства ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом. Функции этого транскрипционного фактора заключаются в регуляции генов, связанных с аккумуляцией жира, дифференцировкой адипоцитов и миобластов, а также с чувствительностью к инсулину. Продукты экспрессии гена регулируют работу многих генов, вовлеченных в обмен жиров, углеводов и белков. Регуляция заключается в повышении экспрессии одних и подавлении экспрессии других генов. Продукт экспрессии гена PPARGC1A играет ключевую роль в метаболизме клеток миокарда. В гене PPARGC1A обнаружен ряд полиморфных маркеров, которые показали ассоциацию с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом типа 2. К таким маркерам относится полиморфизм Ser482Gly (A/G). В мета-анализе 3 исследований взаимосвязи полиморфизма Ser482Gly и СД2 аллель A(Ser)увеличивал риск развития диабета в 1.34 раза. Также выявлено, что полиморфизм Ser482Gly является фактором риска развития АГ у лиц, болеющих сахарным диабетом, независимо от возраста, степени ожирения, дислипедемии и функционирования почек. Кроме того выявлена ассоциация данной мутации с развитием метаболического синдрома и гипертонии. Это связано с тем, что у носителей редкого аллеля G окисление жирных кислот в миокарде, скелетных мышцах и печени происходит менее эффективно, чем у AA гомозигот.

Показания к анализу. Ожирение, атеросклероз, гипертония, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, ишемия, гиперинсулинемия, планирование беременности, особенно у женщин, отягощенных заболеваниями почек, сердечно-сосудистой системы. Дополнительные факторы — возраст, снижение физической активности.

AMPD1 (аденозинмонофосфат дезаминаза 1) полиморфизм Gln12X, C34T

AMPD1 кодирует фермент аденозинмонофосфат дезаминазы, активно участвующий в регуляции энергетических процессов в скелетных мышцах. Недостаток фермента является одной из наиболее распространенных причин метаболической и вызванной физическими упражнениями миопатий у человека. В результате мутации в генеформируется стоп-кодон и прекращается синтез полипептидной цепи и происходит терминация цепи белка — продукт становится каталитически неактивным. Периферийное сопротивление сосудов может играть важную роль в воздействии на кровяное давление и развитие сердечно-сосудистой болезни. Лучшее понимание генов, которые кодируют вазодилятаторы, типа аденозина, обеспечит понимание механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистой болезни.

В исследованиях связи полиморфизма C34T гена AMPD1 с вазодиляторным (сосудорасширяющим) ответом на ишемию было обнаружено, что процент снижения периферийного давления был значительно выше в группе с генотипом СТ по сравнению с группой СС. Кроме того, пациенты с болезнью коронарной артерии, по крайней мере с одним аллелем T, имеют пониженный риск. В исследовании влияние гена AMPD1 на выживаемость индивидуумов с болезнью коронарной артерии было показано, что мутантный аллель (ТТ) полиморфизма обеспечивает продлении жизни, когда сердечная болезнь уже присутствует.

Показания к анализу. Отдышка, общая слабость, набухание лодыжек, ступней и брюшной полости. Заболевание коронарной артерии, сердечные приступы, повышенное артериальное давление и порок сердечного клапана.

источник