PsyAndNeuro.ru
Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков
Гиперпролактинемия (ГПРЛ) – увеличение уровня пролактина в сыворотке крови – является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с антипсихотической терапией. Наиболее часто ГПРЛ развивается при приёме “типичных” нейролептиков, а также некоторых антипсихотиков “второго поколения”, таких как палиперидон, рисперидон и амисульприд [1]. ГПРЛ обнаруживается у 30-70% пациентов, принимающих их непрерывно [2], и до 80% у тех, кто принимает данные препараты краткосрочно (особенно у молодых людей) [3].
Повышенный уровень пролактина в течение многих лет лечения может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4]. Помимо вреда здоровью, ГПРЛ может усиливать стигму, засчёт сексуальных дисфункций или гинекомастии у мужчин, что также значительно влияет на приверженность к терапии [5].
Физиология пролактина
Пролактин представляет собой полипептидный гормон, секретируемый лактотрофными клетками переднего гипофиза согласно циркадным ритмам. Максимальный уровень пролактина достигается после 4 часов ночного сна, а минимальный – через 6 часов после пробуждения [6]. Уровень циркулирующего пролактина являются результатом сложного баланса стимулирующих и ингибирующих факторов, опосредованных различными нейромедиаторами и гормонами, которые прямо или косвенно воздействуют на лактотрофные клетки. Главная функция данных клеток – инициирование секреции грудного молока, а наиболее важными физиологическими стимулами для секреции пролактина являются кормление грудью, повышение уровня эстрогенов, сон, половой акт и стресс.
Секреция пролактина ингибируется дофамином, секретируемым тубероинфундибулярными нейронами, при связывании с D2-рецепторами мембран лактотрофных клеток. Антипсихотики, блокирующие дофаминовые D2-рецепторы, препятствуют естественному действию дофамина, в связи с чем повышается уровень пролактина [4]. Другие факторы, такие как ГАМК, соматостатин, ацетилхолин и норадреналин, также оказывают ингибирующее действие на секрецию пролактина, хотя оно значительно слабее, чем у дофамина.
Нормальные и повышенные уровни пролактина
Нормальным показателями уровня пролактина считается менее 530 мЕ/л для женщин и менее 430 мЕ/л для мужчин. Различаются три степени тяжести повышенного уровня пролактина: лёгкая степень – менее 1000 мЕ/л, умеренная степень – от 1000 до 1600 мЕ/л и тяжёлая – более 1600 мЕ/л [7].
Степень тяжести ГПРЛ соотносится с тем, что степень гипогондизма пропорциональна повышенному уровню пролактина. Наиболее частая нефизиологическая причина ГПРЛ – это применение лекарственных препаратов, среди которых антипсихотики занимают лидирующие позиции.
Как уже говорилось в начале статьи, наиболее часто ГПРЛ вызывают рисперидон, палиперидон, амисульпирид, а также большинство антипсихотиков “первого” поколения (особенно галоперидол и флуфеназин) [1, 8]. Напротив, другие “атипичные” антипсихотики, такие как арипипразол, азенапин, клозапин, кветиапин и зипрасидон, являются наиболее благоприятными в отношении увеличения уровня пролактина в сыворотки крови [9].
Клинические проявления гиперпролактинемии
Клинические проявления ГПРЛ, вызванные антипсихотичсеской терапией, такие же, как и у психически здоровых людей с ГРПЛ. Симптомы ГПРЛ не всегда возможно диагностировать в краткосрочной перспективе, т.к. они становятся очевидными лишь через некоторое время после начала лечения. Часто пациенты сами не сообщают о своих жалобах, например, при сексуальных дисфункциях, опасаясь непонимания.
У женщин высокий уровень пролактина в крови часто вызывает гиперэстрогенизм с ановуляторным бесплодием и нарушением менструаций. Так, у некоторых женщин наблюдаются изменения менструальных выделений, а сами менструации могут стать нерегулярными, вплоть до полного исчезновения (аменорея). У женщин, которые не беременны и не кормят грудью, может начаться выделение грудного молока – галакторея. Распространённость галактореи у пациентов с шизофренией, получающих терапию антипсихотиками, составляет по разным оценкам от 10% до 50%. Галакторея наиболее часто встречается у женщин в пременопаузе, чем у мужчин и у женщин в постменопаузе. Частым симптомом также является боли в груди, особенно когда уровень пролактина начинает повышаться в первый раз, поскольку пролактин способствует изменениям тканей в грудных железах (галакторея и гинекомастия является следствием пролиферативных эффектов пролактина на эпителиальные клетки). Некоторые женщины могут потерять либидо (интерес к сексу), а сам половой акт может стать болезненным из-за сухости слизистой влагалища [4].
У мужчин наиболее распространенными симптомами ГПРЛ являются снижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, бесплодие и гинекомастия. Гинекомастия была обнаружена у мужчин, принимающих рисперидон, с нормальными уровнями пролактина, что свидетельствует о гиперчувствительности пролактиновых рецепторов [10]. Поскольку у мужчин нет надежного индикатора, такого как менструация, чтобы сигнализировать о проблеме, многие мужчины с ГПРЛ долго не обращаются к врачу. Мужчины также часто не могут признать постепенную потерю своей сексуальной функции или либидо. Только после лечения некоторые мужчины понимают, что у них была проблема с сексуальной функцией [4].
В долгосрочной перспективе, ГПРЛ может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4].
Существует ограниченное число доказательств того, что ГПРЛ напрямую влияет на липидный и углеводный обмены [11]. Была описана ассоциация между ГПРЛ и дислипидемией; рецепторы к пролактину экспрессируются в жировой ткани, где пролактин снижает активность липопротеинлипазы и тормозит секрецию адипонектина, что приводит к инсулинорезистентности.
Недавние исследование женской популяции, не имеющей психиатрических диагнозов, показывает, что ГПРЛ имеет прямое негативное воздействие на когнитивные функции [12], что может возникать из-за низкого уровня гонадных стероидов. Также было отмечено, что у мужчин низкие уровни тестотерона были связаны с ухудшением памяти и зрительно-пространственной ориентации [13].
Как правильно определить уровень пролактина?
Большинство профессиональных эндокринологических сообществ сошлись во мнении, что достаточно одного анализа крови на определение уровня пролактина для постановки диагноза при условии, что место венопункции ранее не было травмировано [14]. Процесс забора крови может быть произведён в любое время в течение дня, в положении больного лёжа через час после пробуждения или принятия пищи.
Если первые результаты анализа продемонстрировали высокие уровни пролактина, необходимо исключить вторичный характер ГПРЛ, обусловленный высокими уровнями циркулирующего макропролактина (молекулы пролактина большого размера, как правило, образующиеся при соединении пролактина и антител IgG, или гликозилирования мономерного пролактина), который может приводить к картине псевдопролактинемии. Данное явление встречается у 20-40% пациентов с ГПРЛ .
Если макропролактин был исключён в качестве причины и ГПРЛ была подтверждена, необходимо приостановить в течение 72 часов приём антипсихотика, или заменить его на другой препарат, который не вызывает подъём пролактина и аналогичен по эффективности для пациента. Затем анализ крови на пролактин должен быть повторён. Если ГПРЛ сохраняется или её невозможно ослабить отменой препарата, рекомендуется проведение МРТ или высокоточной КТ гипофиза для исключения пролактиномы [4].
Для раннего выявления гиперпролактинемии и связанных с ней симптомов было предложено ряд рекомендаций, которые следует учитывать при работе с пациентами с необходимостью длительного лечения антипсихотиками.
Рекомендации по диагностике гиперпролактинемии
- Необходимо детально собирать первичный анамнез. Врачу стоит обратить внимание на историю остеопороза, рака груди, пролактиномы у самого пациента и его родственников, информацию о менструальном цикле и желании завести беременность у женщин, а также оценить наличие галактореи или гинекомастии.
- Пациент должен быть информирован о проявлениях ГПРЛ после того, как она была диагностирована путём лабораторного анализа.
- Важно систематически определять уровень пролактина у всех пациентов, принимающих антипсихотическую терапию (перед началом терапии и после 3-х месяцев лечения, а также после 3-х месяцев от повышения дозы).
- Если у пациента уже была ранее диагностирована ГПРЛ, то необходимо оценить статус гонадных гормонов с определением базальных уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также тестостерона с пролактином, чтобы исключить гипогонадизм.
- Внимательно выявлять клинические симптомы ГПРЛ, особенно у тех пациентов, которые сами жаловаться не будут.
- Если ГПРЛ была обнаружена у пациентов, принимавших антипсихотическую терапию более 5 лет, необходимо провести изучение плотности костной ткани для оценки риска остеопороза [4].
Лечение гиперпролактинемии
Подход к лечению ГПРЛ зависит от выраженности клинических проявлений и их влияния на жизнь пациента. Необходимо тщательно взвесить все преимущества и недостатки продолжения прежнего лечения или инициирования новой терапевтической стратегии.
В случае ГПРЛ лёгкой (менее 1000 мЕ/л) или средней (1000 до 1600 мЕ/л) степени с наличием клинических проявлений требуется лечебное вмешательство, адаптированное к каждому конкретному случаю. Например, снижение дозы (первостепенно), замена антипсихотика или добавление препарата со способностью к снижению уровня пролактина (арипипразол).
В случае тяжёлой ГПРЛ (более 1600 мЕ/л) всегда требуется лечебный вмешательство, даже если нет клинических проявлений, из-за риска развития в средней и долгосрочной перспективе остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, а также, возможно, рака молочной железы или рака эндометрия [4].
В современых клинических рекомендации по ведению пациентов с ГПРЛ, вызванной приёмом антипсихотической терапии, учёные и врачи не рассматривают в качестве метода первого выбора использование препаратов с пролактин-ингибирующим эффектом, но не отрицают такую возможность в случаях, когда другие методы коррекции оказываются неэффективными [15, 16]. С этой целью целью в эндокринологической практике используют агонисты дофамина: бромокриптин — 2,5-7,5 мг в сутки, в 2-3 приема, каберголин — 0,5-1 мг в неделю, в 2 приема [16].
В связи с чем ведущие русские специалисты в области эндокринологической психиатрии, учитывая сложности в подборе антипсихотической терапии и нежелание порой менять эффективный антипсихотик, предлагают следующий алгоритм действий [16]:
1) Снижение дозы нейролептика;
2) Назначение каберголина или бромокриптина;
3) Использование другого антипсихотика, в частности, кветиапина;
К кому можно обратиться за помощью или направить пациента с ГПРЛ?
К эндокринологу в Вашем городе, или к специалисту в области эндокринологической психиатрии:
Горобец Людмила Николаевна — д.м.н., профессор, руководитель отдела психиатрической эндокринологии НМИЦ ПН им. В.П. Сербского (Москва)
Мазо Галина Элевна — д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель отделения эндокринологической психиатрии НМИЦ ПН им В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург).
1 – Bushe C, Shaw M, Peveler R. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia. J Psychopharmacol. 2008;22:46-55
2- Cookson J, Hodgson R, Hiram JW. Prolactin, hyperprolactinaemia and antipsychotic treatment: a review and lessons for treatment of early psychosis. J Psychopharmacol. 2012;26:42-51.
3 – Laita P, Cifuentes A, Doll A, Llorente C, Cortés I, Parellada M, et al. Antipsychotic-related abnormal involuntary movements and metabolic and endocrine side effects in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17:487-502.
4 – Ángel L. Montejoa, Celso Arango et. al. Spanish consensus on the risks and detection of antipsychotic drug-related hyperprolactinaemiaia. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2016;9(3):158-173
5 – DiBonaventura M, Gabriel S, Dupclay. A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry. 2012;12:20.
6 – Frantz AG. Prolactin. N Engl J Med. 1978;298:201-7
7 – Serri O, Chik CL, Ur E. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ. 2003;169:575-81.
8 – Rao VA, Bishop M, Coppen A. Clinical state, plasma levels of haloperidol and prolactin: a correlation study in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry. 1980;137:518—21.
9 -Svestka J, Synek O, Tomanová J. Differences in the effect of second-generation antipsychotics on prolactinaemia: 6 weeks open-label trial in female in-patients. Neuro Endocrinol Lett. 2007;28:881-8.
10 – Pratheesh PJ, Praharaj SK, Srivastava A. Euprolactinemic gynecomastia and galactorrhea with risperidone—fluvoxamine combination. Psychopharmacol Bull. 2011;44:70—3.
11 – Ben-Jonathan N, Hugo ER, Brandebourg TD, LaPensee CR. Focus on prolactin as a metabolic hormone. Trends in endocrinology andmetabolism. TEM. 2006;17:110-6.
12 – Henry JF, Sherwin BB. Hormones and cognitive functioning during late pregnancy and postpartum: a longitudinal study. Behav Neurosci. 2012;126:73-85
13 – Pinsky M, Hellstrom W. Hypogonadism, ADAM, and hormone replacement. Ther Adv Urol. 2010;2:99-104
14 – Melmed S, Casanueva FF, Hoffman RA, Kleinberg LD, Montori MV, Schlechte AJ, et al., Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:273-88.
15 – Peveler R.C., Branford D., Citrome L. et al. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations // J. Psychopharmacol.—2008.—Vol. 22.—Р. 98-103.
16 – Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. Медикаментозная коррекция нейролептической гиперпролактинемии. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева | №2, 2017
источник
Какие антидепрессанты при повышенном пролактине
Правила форумов и блогов
 | ||
 | ||
 |
| |
Aнкачка пишет 12.05.2014 в 17:26 (ссылка): у меня пролактин такой же, с ним обязательно надо разбираться. иди к гинекологу-эндокринологу, найди хорошего врача. При повышенном пролактине человек все время находится в стрессовом состоянии, нервы шалят, я лично психанутая, близким со мной тяжело бывает. понизишь пролактин и спокойнее будешь. Возможно и депрессия затянулась из-за него. и вес и плохое самочувствие и жор. Повышенный пролактин надо обязательно лечить, а то. погугли. Пролактин способствует набору веса, мешает похудению, с повышенным П очень тяжело сбрасывать вес, питаешься по зеленому коридору — сил на жизнь нет, темнеет в глазах и кружится голова, а всё равно откладывается жир на животе. И ещё куча проблем, которые могут быть от пролактина. От него проблемы со сном — вечером не получается заснуть очень долго, сутра нехочется вставать, просыпаешься с огромной усталостью начинаешь день. Отеки ещё. головные боли. бесплодие может вызвать (как у тебя с месячными, регулярны?), у меня их уже нет (мне 32 года), на 4-й год с повышенным пролактином они пропали сосем. повышенный пролактин опасен развитием опухолей мозга и груди. Обязательно иди к врачу гинекологу-эндокринологу, ищи ХОРОШЕГО, пусть ищет причины и лечит. Помоему тут не пролактин виноват, а излишняя мнительность. ИХМО Aнкачка Diet-Баллов: 2443
у меня пролактин такой же, с ним обязательно надо разбираться. иди к гинекологу-эндокринологу, найди хорошего врача. При повышенном пролактине человек все время находится в стрессовом состоянии, нервы шалят, я лично психанутая, близким со мной тяжело бывает. понизишь пролактин и спокойнее будешь. Возможно и депрессия затянулась из-за него. и вес и плохое самочувствие и жор. Повышенный пролактин надо обязательно лечить, а то. погугли. Пролактин способствует набору веса, мешает похудению, с повышенным П очень тяжело сбрасывать вес, питаешься по зеленому коридору — сил на жизнь нет, темнеет в глазах и кружится голова, а всё равно откладывается жир на животе. И ещё куча проблем, которые могут быть от пролактина. От него проблемы со сном — вечером не получается заснуть очень долго, сутра нехочется вставать, просыпаешься с огромной усталостью начинаешь день. Отеки ещё. головные боли. бесплодие может вызвать (как у тебя с месячными, регулярны?), у меня их уже нет (мне 32 года), на 4-й год с повышенным пролактином они пропали сосем. повышенный пролактин опасен развитием опухолей мозга и груди. Обязательно иди к врачу гинекологу-эндокринологу, ищи ХОРОШЕГО, пусть ищет причины и лечит. кусена Diet-Баллов: 27821 источник Эндокринологические расстройстваГиперпролактинемияУвеличение выделения пролактина — гормона передней доли гипофиза, на фоне терапии антипсихотиками, включая современные препараты, считается достаточно частым, но сравнительно редко выявляемым в клинической практике осложнением. Исследование сыворотки крови с помощью гельфильтрации выявило, что пролактин циркулирует в ней в 3 формах: мономерная биологически активная молекула гормона (мол. масса 23 кДа), составляющая 85% в крови здоровых людей; приходится на пролактин (мол. масса 50 кДа) и незначительная, но варьирующая часть представлена высокомолекулярным пролактином (мол. масса который не обладает биологической активностью, но считается иммунореактивным. Патологическая гиперпролактинемия может являться следствием аденомы лактотрофов гипофиза, опухолей гипофиза или гипоталамуса, гипотиреоза (особенно первичного), использования препаратов, блокирующих D2-рецепторы. При 60% или более содержания высокомолекулярного пролактина заболевание диагностируется как макропролактинемия. Несмотря на высокий уровень пролактина, у больных с макропролактинемией редко наблюдаются ее клинические признаки. Эти больные плохо поддаются хирургическому и медикаментозному лечению. Пролактин секретируется импульсно из гипофиза. В сутки наблюдается около 15 пиков выброса пролактина с интервалами 95 мин. Величина импульса на 30% выше среднего уровня в норме. Секреция пролактина увеличивается в ответ на прием пищи, стресс и сексуальную активность. При лечении шизофрении гиперпролактинемия регистрируется у 60% женщин и 40% мужчин. Предполагается, что при отсутствии терапии антипсихотиками уровень пролактина у больных шизофренией не отличается от такового в общей популяции (от 1 до 25 нг/л), если не учитывать период лактации у женщин (Kuruvilla A. et al., 1993). Выделение пролактина связано с изменением уровня дофамина в гипоталамусе и обусловлено блокадой рецепторов D2 психотропными препаратами. Гипоталамический дофамин считается основным пролактинингибирующим фактором, поступая в портальную систему, он связывается с D2-рецепторами на мембране лактотрофов аденогипофиза. Стимуляция этих рецепторов оказывает ингибирующее влияние на генную транскрипцию, синтез и выброс пролактина. Антипсихотики блокируют D2-рецепторы на лактотрофах и таким образом устраняют ингибирующее влияние дофамина на секрецию пролактина. Повышение уровня пролактина отмечается в течение нескольких часов после начала приема препарата. Антипсихотики отличаются по своей способности проникать через гематоэнцефалический барьер, поскольку гипофиз находится вне этого барьера, препараты с плохой пенетрацией и высокой концентрацией в крови, например, такие как сульпирид, оказывают более выраженное влияние на секрецию пролактина. Выраженность гиперпролактинемии в процессе лечения антипсихотиками зависит от многих факторов: избирательная активность по отношению к рецепторам лимбической системы, разделение дозы и ответа между фармакологическими функциями, взаимодействие с рецепторами нейротрансмиттеров большинства рецепторов, динамика связывания рецепторами D2 и др. Потенциальный риск увеличения пролактина и сексуальных дисфункций при приеме антипсихотиков представлено в таблице 43. Таблица 43. Потенциальный риск увеличения пролактина и сексуальных дисфункций при приеме антипсихотиков Сексуальные дисфункции Примечание. 0 — очень низкий, + низкий, ++ средний, +++ большой В последние годы появились исследования, в которых было показано участие серотонина в регуляции секреции пролактина. Влияние серотонина на пролактин связывают с действием первого на пролактинстимулирующий фактор-тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид. Выявлена стимуляция секреции пролактина после введения серотонина в общий кровоток. Серотонин оказывает стимулирующее влияние на продукцию пролактина, обеспечивая его повышение ночью. Серотонинергические нейроны проектируются из дорсальных ядер в медиобазальный гипоталамус и оказывают влияние через 5НТ1А- и 5НТ2-рецепторные механизмы. Несмотря на то что рецепторы, чувствительные к серотонину, вовлекаются в стимуляцию секреции пролактина, предполагается, что стимулирующее влияние атипичных антипсихотиков на пролактин не обусловлено действием этих препаратов на серотонинергическую систему, так как они являются антагонистами активации серотонинергической системы. Отметим, что антидепрессанты, обладающие серотонинергической активностью (СИОЗС, ТЦА, ингибиторы МАО), могут также вызывать повышение пролактина. По данным некоторых исследователей, гонадотропинассоциированый белок, ГАМК, ацетилхолин являются ингибиторами пролактина. Однако роль этих ингибиторов в генезе пролактинемии считается неясной. При прекращении приема антипсихотиков примерно через 3 недели содержание пролактина в крови обычно вновь возвращается к границам нормы. В случае использования депо-препаратов возвращение к исходному уровню может наблюдаться на протяжении нескольких месяцев. В процессе терапии антипсихотиками у женщин отмечается значительно более высокий уровень пролактина, чем у мужчин, при продолжительном лечении препаратами в одних и тех же дозах. Ведущими симптомами гиперплолактинемии у женщин считаются: увеличение грудных желез (увеличивается риск заболевания раком груди), галакторея — выделение секрета из молочных желез, которая отмечается в случаев, дисфункция яичников, снижение либидо, фригидность. У женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией часто возникает нарушение менструального цикла: вторичная аменорея, олигоменорея, полименорея, ановуляторные циклы, укорочение лютеиновой фазы. Несмотря на то, что известны случаи восстановления менструального цикла после отмены антипсихотиков, не следует переоценивать их роль в нарушении менструального цикла, поскольку данный феномен наблюдается лишь у 10% больных, получающих терапию этими препаратами. Проявления гиперпролактинемии у женщин:
Проявления гиперпролактинемии у мужчин:
При выраженной гиперпролактинемии возможны атрофические изменения в уретре и влагалище. Высокий уровень пролактина ингибирует активность оси гипоталамус — гипофиз — гонады на разных уровнях. Он подавляет импульсную секрецию гонадотропин — рилизинг гормонов из гипоталамуса, ингибирует влияние гонадолиберина на гипофиз., что приводит к падению концентрации гонадотропных гормонов. При гиперпролактинемии может наступить бесплодие, возникающее вследствие ингибирующего влияния избытка пролактина на секрецию гонадолиберина и снижения выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Стимулирование пролактином андрогенов надпочечников может привести к гиперандрогении, проявляющейся гирсутизмом умеренной выраженности и акне. У мужчин повышение уровня пролактина в 50 — 85% случаев приводит к снижению либидо и ослаблению эрекции, реже отмечается эякуляторная дисфункция, развивается гипогонадизм, гинекомастия (6 — 23%) и галакторея (0,5 — 8%). Гиперпролактинемия может в 15% случаев стать причиной олигоспермии и бесплодия, которые развиваются в результате подавления импульсной секреции гонадолиберина (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и непосредственного влияния пролактина на половые железы. При выявлении у мужчин стойкой гиперпролактинемии необходимо УЗИ — исследование предстательной железы с целью исключения хронического простатита (Дробижев М.Ю. с соавт., 2006). Одним из тягостных симптомов гиперпролактинемии считается остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Последний развивается в результате длительной терапии антипсихотиками, при абсолютном дефиците эстрогенов. Выраженность остеопороза определяется с помощью радиологического измерения плотности костей (BMD) и рассчитывается делением минерального содержания на область или объем исследуемой кости. Плотность имеет свой пик и относительно постоянна между окончанием роста и возрастом, приближающимся к 50 годам. Если активность эстрогенов снижена, костная резорбция увеличена относительно нового костного образования. Это приводит к уменьшению костной ткани, нарушает целостность архитектуры кости: она становится более чувствительной и ломкой. Согласно некоторым авторам, пролактин может непосредственно влиять на настроение больного шизофренией (Maguire G., 2006). По данным R. Kellner et al. (1984) у женщин с повышенным уровнем пролактина проявляются симптомы депрессии, тревоги и агрессии. Повышение уровня пролактина может быть как причиной, так и индикатором выраженности депрессии. По некоторым данным, гиперпролатинемия у женщин коррелирует не только с выраженностью депрессии, но и с уровнем тревоги и нерезко выраженной агрессией. Связь гиперпролактинемии с депрессией обусловлена дефицитом эстрогенов, однако гиперпролактенемия может развиться и на фоне гиперпродукции эстрогенов, например, у женщин при синдроме поликистоза яичников или миоме матки. Относительное увеличение эстрогенов и повышение уровня пролактина может отмечаться и у мужчин, страдающих хроническим простатитом. Эстрогены могут подавлять синтез гипоталамического дофамина, уменьшать число рецепторов D2 в гипофизе, повышать генную транскрипцию и синтез пролактина, вовлекаться в митотическую активность лактотрофов. Напомним, что при шизофрении гипоэстрогения отмечается почти у 60% больных. В литературе также описана зависимость выраженности когнитивных нарушений от уровня эстрогенов. Повышение уровня пролактина способствует развитию сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, например, рака эндометрия или молочной железы. Зарегистрированы случаи увеличения пролактина без клинических симптомов этого осложнения терапии. Повышение уровня пролактина может быть связано с первоначальной уязвимостью гипофиза и аденомой его передней доли. Для исключения опухолевого образования в гипоталамо-гипофизарной области проводят МРТ, для уточнения влияния роста опухоли на оптико-хиазмальную область исследуют глазное дно и границы полей зрения. Умеренное повышение уровня пролактина отмечается при циррозе печени, первичном ослаблении функции щитовидной железы-гипотиреозе, выраженной почечной недостаточности, тяжелом стрессе, приеме высоких доз эстрогенов, зависимости от кокаина, опиатов и потреблении препаратов, способных подавить секрецию дофамина, например, медикаментов, близких к резерпину. Пролактин может увеличиться при приеме пероральных контрацептивов, блокаторов рецепторов гистамина, метилдофы, ингибиторов МАО. Секреция пролактина подчиняется циркадному ритму, его наиболее высокий уровень регистрируется через 2 часа после засыпания, наиболее низкий в интервале от 10 до 14 часов дня. Однократное повышение уровня пролактина может отмечаться после сильного переедания. Для контроля этого осложнения терапии психотропными препаратами необходимо периодически следить за изменением содержания пролактина в крови пациента. При обнаружении увеличения пролактина важно обратить внимание на содержание тиреотропного гормона гипофиза, гормонов надпочечников (повышение пролактина отмечено при выраженном стрессе) и выделительную функцию почек. При лечении атипичными антипсихотиками: клозапином, оланзапином, кветиапином и зипрасидоном, пролактинемия в большинстве случаев носит транзиторный характер. Так, в частности, терапия оланзапином может сопровождаться небольшим и кратковременным в неделю приема повышением уровня пролактина, который в дальнейшем спонтанно возвращается к нормальным цифрам. Отдельные авторы полагают, что рисперидон не отличается от классических антипсихотиков по влиянию на уровень пролактина. Наиболее выраженная пролактинемия регистрируется, как отмечалось выше, при назначении амисульпирида. Уменьшение выделения пролактина достигается снижением дозы психотропного препарата, его заменой или назначением гормональных средств: бромокриптина, амантадина, хинаголида, каберголина. Некоторые из этих препаратов редуцируют расстройства аффективного спектра и проявления агрессии у женщин, находящихся в послеродовом периоде. Бромокриптин — первый синтетический алкалоид спорыньи стал применяться в медицине с 1972 г. Это — короткодействующий препарат, поскольку уровень пролактина снижается в среднем в течение 9 часов после его приема. В настоящее время широко используются следующие препараты, содержащие в качестве активного вещества бромокриптин: парлодел («Novartis»), его генерики бромокриптин рихтер («Gedeon Richter») и бромэргон («Lek»), абергин — (препарат российского производства). Применение бромокриптина восстанавливает уровень пролактина у 80% больных. В то же время использование бромокриптина, вследствие его влияния не только на D2-рецепторы, но и на D1, альфа1-адренорецепторы и серотонининовые рецепторы, обусловливает большое количество побочных эффектов со стороны гастроинтестинального тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем. Тошнота и рвота регистрируются у 60% больных, запоры — у 10%, постуральная гипотензия — 25%, реже отмечается сухость во рту и симптомы рефлюкс-эзофагита. Со стороны нервной системы могут беспокоить головные боли, реже — бессонница, в режиме высоких доз — депрессия, галлюцинации и другие проявления психоза (Дедов И.И. с соавт., 2004). Для снижения выраженности побочных реакций рекомендуется применять бромокриптин начиная с 1/3 таблетки в течение первых трех дней с вечерним приемом пищи, с дня — 2/3 таблетки, с 7 дня — по 1 таблетке (2,5 мг). С учетом короткого периода полувыведения препарат назначается в приема в сутки при дозировке, превышающей 2,5 мг Через месяц приема препарата проводится контрольное определение содержания пролактина в сыворотке крови, при необходимости доза постепенно увеличивается на 2,5 мг один раз в месяц. Эффективными препаратами, с более избирательной по отношению к D2-рецепторам активностью, чем бромокриптин, являются препараты пролонгированного действия: хинаголид (норпролак) и каберголин (достинекс). Хинаголид в 3,5 раза сильнее связывается с D2-рецепторами, чем с рецепторами D1, и проявляет минимальное сродство к серотониновым а адренергическим рецепторам. Кроме того, хинаголид непосредственно связывается с рецепторами лактотрофов и вследствие этого не влияет на другие клетки аденогипофиза. Тем самым он не оказывает действие на базальную и стимулированную секрецию АКТГ, ТТГ, гормона роста, кортизола, гонадотропинов и половых стероидов. При введении 0,06 мг хинаголида уровень пролактина снижается на 65% и поддерживается не менее 24 часов. Из побочных эффектов хинаголида, в основном наблюдающихся в первые дни лечения, отмечают: тошноту, ощущение голода, тремор, нарушение сна, головные боли. Для минимизации почных эффектов хинаголида рекомендуется начинать прием препарата с 0,025 мг в сутки в течение первых трех дней приема препарата, в последующие 3 дня — 0,05 мг, с дня — 0,075 мг. Каберголин (достинекс), как и хинаголид (норпролак), представляет собой селективный агонист дофамина пролонгированного действия. На фоне приема каберголина побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме бромокриптина. Для лечения гиперпролактинемии рекомендуется стартовый прием каберголина по в неделю в один или два приема. ДистериозВ среднем дистиреоз, отличающийся мозаичностью клинических проявлений гипертиреоза и гипотиреоза встречается у 35% больных шизофренией. В процессе терапии шизофрении атипичными антипсихотиками обнаружены гендерные различия их влияния на состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Большая сохранность регуляции наблюдается у женщин, что некоторые авторы связывают с ролью эстрадиола. Нарушение функционирования тиреоидной наиболее часто наблюдается у больных, принимавших клозапин и амисульпирид. При приеме галопериодола эти изменения регистрируются начиная с недели терапии, а при приеме рисперидона — с Терапия оланзипином и кветиапином не оказывает влияние на обратную связь между ТТГ и Т4 (Горобец Л.Н., 2006). Сахарный диабетУ больных шизофренией независимо от лечения отмечается более высокий уровень диабета II типа, чем в общей популяции, он в среднем равен (Rosenheck R. et al., 2000; Dixon L. et al., 2000). Некоторые авторы приводят более высокие цифры, отмечая, что не менее, чем 24,3% больных, особенно длительное время, получавших антипсихотики, обнаруживают повышенный уровень сахара в крови (Wetterling T. et al., 2007). Исследования, проведенные с 1996 по 2001 гг., показали, что ежегодно число случаев сахарного диабета при шизофрении возрастает на 0,7%. По мнению некоторых авторов, распространенность сахарного диабета II типа у больных шизофренией не отличается от частоты встречаемости этой патологии у лиц, не страдающих этим заболеванием. В сравнительно немногочисленных исследованиях было показано, что увеличение в плазме крови концентрации инсулина обратно пропорционально выраженности позитивной симптоматики, встречающейся при шизофрении. Подчеркнем, что при шизофрении в основном встречается сахарный диабет II типа, как известно, обусловленный не только влиянием наследственности, но и в большей степени внешними, средовыми факторами. Данный факт объясняется большой частотой встречаемости таких важных факторов развития инсулинорезистентности и диабета II типа, как ожирение, курение и низкий уровень физической активности. Существует гипотеза о непосредственной связи шизофрении с нарушенной толерантностью к глюкозе и предрасположенностью к диабету. Факторы риска развития сахарного диабета при шизофрении
В настоящее время принято считать, что терапия антипсихотиками является причиной не менее чем трети случаев развития сахарного диабета при шизофрении, что ежегодно обходится США в 800 млн. долл. Достаточно часто сахарный диабет регистрируется у больных шизофренией афроамериканок среднего возраста, получавших атипичные антипсихотики. Факторами риска развития сахарного диабета и сниженной толерантности к глюкозе при приеме атипичных антипсихотиков считаются: наличие в семейном анамнезе случаев сахарного диабета, пожилой возраст, определенные привычки питания и известные нарушения жирового обмена. Последний фактор в последнее время рассматривается среди наиболее актуальных причин развития сахарного диабета. Этот факт в какой-то мере объясняет сравнительно небольшое число случаев сахарного диабета II типа в России по сравнению с США, где проблема ожирения более актуальна. В то же время обращает на себя внимание большее число случаев и негативная динамика заболеваемости сахарным диабетом больных шизофренией, проживающих в Москве: мужчины — 2,3%, женщины — 4,6%, в возрастных группах старше 60 лет — 11,7% Интересно отметить, что среди нанайцев, чукчей, каряков, ненцев диабет практически не встречается, среди якутов отмечается в случаев (Дробижев М.Ю., 2007). У пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотики (оланзапин и рисперидон), обнаружен статистически достоверный уровень диагностики диабета в самых молодых по возрасту группах. Многие исследователи полагают, что повышенная распространенность сахарного диабета в связи с приемом атипичных антипсихотиков наблюдается только у молодых людей и в связи с этим может быть обусловлена ускоренным начала диабета у лиц, предрасположенных к нему («временное смещение вперед»), а не его первичным возникновением (Серняк М. с соавт., 2002). Отдельные атипичные антипсихотики могут непосредственно влиять на чувствительность к инсулину и его секрецию. Так, в частности, было доказано непосредственное стимулирующее влияние клозапина и оланзапина на секрецию инсулина поджелудочной железой. Развитие гиперинсулинемии и гиперлипедемии зависит от концентрации клозапина и оланзапина в плазме крови пациентов. Таким образом, уменьшение доз этих препаратов может привести к улучшению состояния больных. Клозапин и оланзапин, взаимодействуя с переносчиками глюкозы, блокируют ее обратный захват (галоперидолу этот эффект несвойствен), тем самым способствуя формированию диабета. В меньшей степени риск развития сахарного диабета зарегистрирован при приеме рисперидона, чем оланзапина. Описан случай развития сахарного диабета на фоне приема кветиапина (Small J. et al., 1997). По данным некоторых исследователей в течении наблюдения у 30% пациентов, принимавших клозапин, был выставлен диагноз сахарного диабета II типа (Henderson D., 2000). Применение оланзапина может обострить ранее компенсированный диабет (Bustillo J. et al., 1996) и вызвать диабет I и II типа (Fertig M. et al., 1998). Последние исследования не выявили связи между увеличением веса и развитием гипергликемии (Kinon B., et.al., 2001). Большинство исследователей отмечают потенциальную пользу мониторинга глюкозы у пациентов, принимающих атипичные антипсихотики, на наличие симптомов сахарного диабета (Серняк М. с соавт., 2002). Рекомендуется постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию и слабость. При выявлении сахарного диабета у больных шизофренией может возникнуть необходимость снижения дозировки антипсихотика или его замена на более безопасный препарат. К сожалению сахарный диабет не всегда выявляется при шизофрении, а почти 30% больных, страдающих этой коморбидной патологией, не получают адекватной диетотерапии и препаратов, снижающих уровень сахара в крови. источник |
