Клетки мишени для кортизола

Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы

К гормонам гипофизарно-надпочечниковой системы относят адренокортикотропный гормон (АКТГ), регулирующий активность коркового слоя надпочечников, и глюкокортикоиды (кортикостероиды), синтезируемые в этом корковом слое. Определение количества гормонов этой системы используется для диагностики причин и понимания патогенеза различных заболеваний.

Проопиомеланокортин представляет собой пептид, включающий 254 аминокислоты. При его гидролизе в клетках переднего и промежуточного гипофиза образуется ряд гормонов: α-, β-, γ-меланоцитстимулирующие гормоны, адренокортикотропный гормон, β-, γ-липотропины, эндорфины, мет-энкефалин.

Адренокортикотропный гормон

Строение

Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), вазопрессин, ангиотензин II, катехоламины. У АКТГ также имеется собственная суточная ритмичность — максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы, минимальная в полночь.

Уменьшают : глюкокортикоиды (обратная отрицательная связь).

Механизм действия

Мишени и эффекты

В жировой ткани стимулирует липолиз.

В надпочечниках (главным образом, в сетчатой и пучковой зонах) стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста их ткани, активирует синтез холестеролаde novo и его получение из эфиров, усиливает синтез прегненолона.

Патология

Гипофункция

Возможна при гипофизарной недостаточности, сопровождается снижением активности коры надпочечников.

Гиперфункция

Проявляется болезнью Иценко-Кушинга – симптомы гиперкортицизма (см ниже) и специфичные симптомы:

• активациялиполиза,
• увеличение пигментации кожи из-за частичного меланоцитстимулирующего эффекта, благодаря чему появился термин «бронзовая болезнь».

Глюкокортикоиды

Строение

Глюкокортикоиды являются производными холестерола и имеют стероидную природу. Основным гормоном у человека является кортизол.

Строение глюкокортикоидов

Синтез

Осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон подвергается окислению 17-гидроксилазой по 17 атому углерода. После этого в действие последовательно вступают еще два значимых фермента: 21-гидроксилаза и 11-гидроксилаза . В конечном итоге образуется кортизол.

Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормона.

Уменьшают : кортизол по механизму обратной отрицательной связи.

Механизм действия

Мишени и эффекты

Мишенью является лимфоидная, эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая, костная и мышечная ткани, печень.

Белковый обмен

• значительное повышение катаболизма белков в лимфоидной, эпителиальной, мышечной, соединительной и костной тканях,
• в печени в целом стимулирует анаболизм белков (например, ферменты трансаминирования и глюконеогенеза),
• стимуляция реакций трансаминирования через синтез аминотрансфераз, обеспечивающих удаление аминогрупп от аминокислот и получение углеродного скелета кетокислот,

Углеводный обмен

В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:

• усиление мощности глюконеогенеза из кетокислот за счет увеличения синтеза фосфоенолпируват-карбоксикиназы,
• увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы.
• снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях.

Липидный обмен

• стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГ-липазы, что усиливает эффект АКТГ, СТГ, глюкагона, катехоламинов, т.е. кортизол оказывает пермиссивное действие (англ. permission — позволение).

Водно-электролитный обмен

• слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,
• потеря воды в результате подавления секреции вазопрессина и излишняя задержка натрия из-за увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

• увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лимфоидную ткань,
• повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей,
• подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтеза эйкозаноидов посредством уменьшения транскрипции ферментов фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы.

Другие эффекты

Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, что обеспечивает нормальное функционирование сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.

Инактивация кортизола

Деактивация кортизола, как и других стероидных гормонов, происходит в печени. Суть реакций заключается

• в восстановлении двойной связи в А-кольце и оксогруппы в 3-м положении,
• в отщеплении радикала от 17-го атома углерода,
• в конъюгации ОН-групп с серной или глюкуроновой кислотами с образованием гидрофильных соединений.

В результате деактивации образуются разнообразные соединения с резко пониженной гормональной активностью или совсем лишенные таковой.

Патология

Гипофункция

Причиной первичной недостаточности ( болезни Аддисона ) является разрушение коры надпочечников при кровоизлиянии или травмах, аутоиммунные процессы, туберкулез, гемохроматоз. Гипокортицизм проявляется как:

• гипогликемия,
• повышенная чувствительность к инсулину,
• анорексия и снижение веса,
• слабость,
• гипотензия,
• гипонатриемия и гиперкалиемия,
• усиление пигментации кожи и слизистых (компенсаторное увеличение количества АКТГ, обладающего небольшим меланотропным действием).

Вторичная недостаточность возникает при дефиците АКТГ или снижении его эффекта на надпочечники – возникают все симптомы гипокортицизма, кроме пигментации.

Гиперфункция

Первичная гиперфункция ( синдром Кушинга , синдром гиперкортицизма, стероидный диабет) возникает при доброкачественных или злокачественных опухолях коры надпочечников. Он проявляется как:

• снижение толерантности к глюкозе – аномальная гипергликемия после сахарной нагрузки или после еды,
• гипергликемия из-за активации глюконеогенеза,
• ожирение лица и туловища (связано с повышенным влиянием инсулина при гипергликемии на жировую ткань) – буйволиный горбик, фартучный (лягушачий) живот, лунообразное лицо,
• глюкозурия,
• повышение катаболизма белков и повышение азота крови,
• остеопороз и усиление потерь кальция и фосфатов из костной ткани,
• снижение роста и деления клеток – лейкопения, иммунодефициты, истончение кожи, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
• нарушение синтеза коллагена и гликозаминогликанов,
• гипертония благодаря активации ренин-ангиотензиновой системы.

Вторичная гиперфункция ( болезнь Иценко-Кушинга ) связана с избыточным синтезом АКТГ при микроаденоме гипофиза и проявляется схоже с первичной формой.

источник

Кортизол

1.Название. Кортизол (гидрокортизон, или 17-гидрокортикостерон, соединение F).

2. Кортизол — биологически активный глюкокортикоидный гормон стероидной природы, то есть в своей структуре имеет стерановое ядро(Рис.3).

3.Биосинтез.Кортизолсинтезируется корой надпочечников из холестерола.У взрослого человека надпочечники за сутки выделяют 15-30 мг кортизола.Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, инфекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

4. Биологическая роль.Кортизол жизненно необходим, т.к. участвует в регуляции многих обменных процессов, главным образом, углеводного обмена. Гормон стимулирует процесс глюконеогенеза.

Глюконеогенез — процесс образования в печени и отчасти в корковом веществе почек (около 10 %) молекул глюкозы из молекул других органических соединений — источников энергии, например свободных аминокислот, молочной кислоты, глицерина.

Кроме того, кортизол отвечает за защитные реакции: во время длительного голодания не дает упасть уровню содержания глюкозы в крови ниже критического уровня, усиливая ее синтез и замедляя распад. В стрессовых и шоковых ситуациях поддерживает артериальное давление (не ниже критической отметки).

5.Механизм действия кортизола

Нервная система реагирует на внешние воздействия (в том числе стрессовые), посылая нервные импульсы в гипоталамус. В ответ на сигнал гипоталамус секретирует кортиколиберин, который переносится кровью по т.н. воротной системе прямо в гипофиз и стимулирует секрецию им АКТГ. Последний поступает в общий кровоток и, попав в надпочечники, стимулирует выработку и секрецию корой надпочечников кортизола.

Выделившийся в кровь кортизол достигает клеток-мишеней (в частности, клеток печени), проникает путем диффузии в их цитоплазму и связывается там со специальными белками – рецепторами кортизола. Образовавшиеся гормон-рецепторные комплексы после «активации» связываются с соответствующей областью ДНК и активируют определенные гены, что в итоге приводит к увеличению выработки специфических белков. Именно эти белки и определяют ответную реакцию организма на кортизол, а значит, и на внешнее воздействие, послужившее причиной его секреции.

Реакция состоит, с одной стороны, в усилении синтеза глюкозы в печени и в проявлении (разрешении) действия многих других гормонов на обменные процессы, а с другой – в замедлении распада глюкозы и синтеза белков в ряде тканей, в том числе мышечной. Таким образом, эта реакция направлена в основном на экономию имеющихся энергетических ресурсов организма (снижение их расходования мышечной тканью) и восполнение утраченных: синтезируемая в печени глюкоза может запасаться в виде гликогена – легко мобилизуемого потенциального источника энергии.

Кортизол по механизму обратной связи ингибирует образование АКТГ: по достижении уровня кортизола, достаточного для нормальной защитной реакции, образование АКТГ прекращается.

В кровотоке кортизол связан с кортикостероид-связывающим глобулином – белком-носителем, который синтезируется в печени. Этот белок доставляет кортизол к клеткам-мишеням и служит резервуаром кортизола в крови. В печени кортизол подвергается превращениям с образованием неактивных, водорастворимых конечных продуктов (метаболитов), которые выводятся из организма.

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокортикоиды, проявляя катаболическое действие, вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным итогом воздействия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом.

Рис.4. Механизм действия кортизола на клетку-мишень.

6.Норма кортизола меняется в зависимости от времени суток: утром обычно происходит повышение кортизола, вечером — значение кортизола минимально.

Повышенный синтез кортизола наблюдается при болезни Иценко-Кушинга. Болезнь Иценко — Кушинга (болезнь Кушинга) — тяжёлое нейроэндокринное заболевание, сопровождающееся гиперфункцией коры надпочечников, связанное с гиперсекрецией АКТГ. Гиперсекреция АКТГ вызывает повышенную секрецию кортизола, которая приводит к нарушению углеводного обмена, остеопорозу, гипертензии (повышение артериального давления), атрофии кожи, перераспределению жира, гирсутизму у женщин.

Одной из причин недостаточной секреции гормона кортизола может быть болезнь Аддисона. Болезнь Аддисона (гипокортицизм) — редкое эндокринное заболевание, в результате которого надпочечники теряют способность производить достаточное количество гормонов, прежде всего кортизола.Болезнь может быть следствием

первичной недостаточности коры надпочечников (при которой поражена или плохо функционирует сама кора надпочечников),

или вторичной недостаточности коры надпочечников, при которой передняя доля гипофиза производит недостаточно адренокортикотропного гормона (АКТГ) для адекватной стимуляции коры надпочечников.

Болезнь Аддисона приводит к хронической усталости, мышечной слабости, потери веса и аппетита, тошноте, боли в животе, низкому артериальному давлению, гиперпигментации кожи, гипогликемии, снижению объёма циркулирующей крови, обезвоживанию организма, тремору, тахикардии, тревоге, депресии и т.д.

источник

Клетки мишени для кортизола

Клетки пучковой зоны секретируют в кровь у здорового человека два основных глюкокортикоида: кортизол и кортикостерон, причем кортизола примерно в 10 раз больше. Секреция глюкокортикоидов регулируется кортикотропином аденогипофиза. Избыток кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе. Секреция глюкокортикоидов происходит непрерывно с отчетливой суточной ритмикой, повторяющей ритмику секреции кортикотропина: максимальные уровни гормона в крови у человека отмечаются в утренние часы, а минимальные — вечером и ночью (рис. 6.13). Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной (до 95 %) с альфа2-глобулином плазмы (транскортин) формах. Механизм действия глюкокортикоидов на клетки-мишени представлен на рис. 6.14.

Благодаря растворимости в липидах кортизол проникает через мембрану клетки-мишени и взаимодействует с цитоплазматическим рецептором, образуя лиганд-рецепторный комплекс, что обеспечивает транспорт молекулы гормона в ядро, где кортизол связывается с ядерным рецептором, активируя синтез новых белков и ферментов, тем самым обеспечивая метаболические эффекты. Молекула кортизола может образовывать лиганд-рецепторный комплекс и с мембранными рецепторами. Хотя роль этого процесса в реализации эффектов гормона еще изучается, тем не менее известны быстрые негеномные эффекты гормона на возбудимость нервных клеток, связанные с изменением ионного трансмембранного транспорта, обусловливающие изменение поведения.

Рис. 6.13. Суточный ритм секреции кортикотропина и кортизола. Максимум концентрации гормонов в крови приходится на утренние часы, при этом прирост уровня кортикотропина опережает рост содержания кортизола.

Среди синтезированных под влиянием кортизола белков в клетке-мишени важнейшую роль для реализации опосредованных эффектов гормона играет семейство липокортинов. Последние, выходя из клетки, связываются со специфическими липокортиновыми рецепторами клеточной мембраны (аутокринный путь влияния), что вызывает подавление активности фосфолипазы-А. Липокортины способны ингибировать фосфолипазу-А и непосредственно, следствием чего является подавление синтеза в клетках простагландинов и лейкотриенов, ослабление их метаболических и регуляторных эффектов. Уменьшение проницаемости клеточных мембран и противовоспалительный эффект кортизола обусловлены ингибированием синтеза лейкотриенов.

Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все виды обмена веществ и физиологические функции. Метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются, прежде всего, со стороны углеводного, белкового и жирового обменов. Обобщенно эти сдвиги можно свести к распаду белков и липидов в тканях, после чего метаболиты поступают в печень, где из них синтезируется глюкоза, использующаяся как источник энергии. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому глюкокортикоиды называют контринсулярными гормонами. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает за счет усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот — глюконеогенеза и подавления утилизации ее тканями. Гипергликемия является причиной активации секреции инсулина. Чувствительность тканей к инсулину глюкокортикоиды снижают, а контр инсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета.

Рис. 6.14. Схема механизма действия кортизола на клетку-мишень. Проникая внутрь клетки через мембрану, молекула гормона последовательно взаимодействет с цитозольным, а затем с ядерным рецептором. Следствие геномного влияния — активация синтеза новых белков, в том числе являющихся внутриклеточными ферментами, что вызывает изменения обмена веществ. К числу синтезируемых под влиянием кортизола белков относятся липокортины. Последние либо выводятся из клетки и взаимодействуют со специфическими для них мембранными рецепторами, либо действуют внутриклеточно. Основной эффект липокортинов — ингибирование мембранного фермента фосфолипазы-А и образования из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов.

На белковый обмен гормоны оказывают катаболический и антианаболический эффекты, приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в мышечной, соединительной и костной тканях, снижается уровень альбумина в крови, уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот. Однако синтез некоторых белков в печени, например альфа2-глобулинов, глю-кокортикоиды повышают. Со стороны жирового обмена имеют место липо-литический эффект в тканях, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, активация кетогенеза в печени, угнетение липогенеза в печени, стимуляция липогенеза и перераспределения жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица, стимуляция аппетита и потребления жира

Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повышении чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Глюкокортикоиды вызывают снижение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов и базофилов, повышение чувствительности сенсорных структур и возбудимости нервной системы, обеспечение оптимальной симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы. Почечные эффекты глюкокортикоидов состоят в стимуляции диуреза путем снижения реабсорбции воды и повышении клубочковой фильтрации; подобно минералокортикоидам, они могут вызывать задержку натрия при потере калия. Глюкокортикоиды повышают синтез ангиотензиногена в печени и тем самым способствуют большему образованию в крови ангиотензина II и секреции альдостерона, увеличивают синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Гормоны повышают устойчивость организма к действию чрезмерных раздражителей, подавляют сосудистую проницаемость и воспаление (поэтому их называют адаптивными и противовоспалительными), из-за катаболизма белка в лимфоидной ткани и угнетения иммунных реакций они оказывают антиаллергические эффекты. Физиологическое влияние кортизола на им-мунокомпетентные клетки носит защитный, регуляторный характер (рис. 6.15).

Рис. 6.15. Физиологическое значение влияния кортизола на иммунокомпетентные клетки (на примере макрофага). Кортизол тормозит выделение макрофагом фактора некроза опухолей (ФНО) и других токсичных для клеток организма макрофагальных цитокинов. Под влиянием иммунологического стимула макрофаг выделяет кортикотропин, что усиливает продукцию кортизола надпочечниками и ослабляет выделение макрофагом цитотоксические соединений. Кроме того выделяемые макрофагом интерлейкины, в частности интерлейкин-1, стимулируют гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковую ось регуляции, что также повышает продукцию кортизола, снижающего цитотоксические эффекты макрофага.

Избыток гормонов в крови вызывает активацию желудочной секреции, выделения НСl, уменьшение числа мукоцитов и продукции слизи, что способствует возникновению язвы желудка — ульцерогенный эффект.

источник