Нарушение обмена билирубина биохимия

Существуют три типа нарушений обмена билирубина

Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин, в зависимости от причины делятся на три вида:

  1. Гемолитические – в результате гемолиза при избыточном превращении гемоглобина в билирубин,
  2. Печеночно-клеточные – когда печень не в состоянии обезвредить билирубин,
  3. Механические – если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей.

В норме билирубин и его фракции находятся в крови в концентрации не более 20 мкмоль/л, но накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи . Поскольку свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани. Последнее очень опасно для детей, особенно для новорожденнных, т.к. происходит резкое нарушение окислительного фосфорилирования и образования АТФ в нейронах.

Гемолитическая желтуха

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха – ускоренное образование билирубина в результате усиления внутрисосудистого гемолиза любого происхождения – сепсис, лучевое поражение, несовместимость крови по AB0 или резус-фактору, дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы пентозофосфатного пути, отравление гемолитическими ядами (хлорбензол, яд кобры), малярия. У новорожденных желтуха может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного.

Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его окрашивая.

Схема патогенеза гемолитической желтухи

Гемолитические состояния, независимо от причины, имеют характерные проявления – синдром гемолиза . Биохимическими маркерами синдрома являются:

  1. Гипербилирубинемия за счет повышения содержания в крови свободного (непрямого) билирубина.
  2. Интенсивная окраска мочи, обусловленная накоплением в ней пигмента стеркобилина (билирубина и уробилина нет).
  3. Насыщенный цвет кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина.
  4. Низкий уровень гаптоглобина в крови.
  5. Повышение в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы-5 (из эритроцитов).

Механическая желтуха

Механическая (подпеченочная) желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока (закупорка желчного протока опухолями, желчными камнями). При этом происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок и не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, развивается гипербилирубинемия.

Схема патогенеза механической желтухи

Биохимическими маркерами синдрома холестаза (в «чистом» виде, без повреждения гепатоцитов) являются:

  1. Гипербилирубинемия за счёт связанного (прямого) билирубина.
  2. В моче высокий уровень билирубина (коричневый цвет, цвет темного пива) и снижено количество стеркобилина, уробилина нет.
  3. В кале практически отсутствует стеркобилин (обесцвеченность, серовато-белое окрашивание).
  4. Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для желчных канальцев – щелочная фосфатаза (желчный изофермент), 5′-нуклеотидаза, γ-глутамилтранспептидаза.
  5. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания α2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для механической желтухи).

Паренхиматозная желтуха

Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени:

  • извлечение билирубина из крови печеночными клетками,
  • конъюгирование билирубина,
  • АТФ-зависимая секреция в желчь.

Наблюдается при различных формах гепатитов (вирусные, токсические) и иных поражениях печени.

Схема патогенеза паренхиматозной желтухи

У младенцев вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологические желтухи новорожденных и недоношенных:

  • физиологическая желтуха,
  • желтуха, вызываемая молоком матери и т.п.

Наследственные желтухи печеночного происхождения представляют собой синдромы Жильбера-Мейленграхта , Дубина-Джонсона , Криглера-Найяра .

Биохимическими маркерами синдрома цитолиза являются:

  1. Гипербилирубинемия за счёт обеих фракций билирубина – прямой и непрямой. Их концентрация в крови возрастает из-за одновременного нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени.
  2. В моче имеется билирубин (коричневый цвет, цвет черного чая), появляется уробилин.
  3. В кале стеркобилин снижен или в норме.
  4. Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для гепатоцитов – ЛДГ-5, АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидаза, глутаматдегидрогеназа.
  5. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для гепатитов).

источник

Распад гема — многостадийный процесс

За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.

Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.

Синтез билирубина

В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Реакции распада гемоглобина и образования билирубина

Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Строение билирубина

Выведение билирубина

Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.

Этапы метаболизма билирубина в организме

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно — и диглюкурониды . Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.

Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида
Строение билирубин-диглюкуронида
(прямой билирубин)

После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.

Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой) , попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой) , попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).

Термины «связанный«, «конъюгированный«, «свободный«, «несвязанный» отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).

Термины «прямой» и «непрямой» введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую , без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.

Превращение в кишечнике

В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена ( уробилиногена ). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.

Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена . Далее

  • малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
  • незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
  • однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин , окрашивая кал,
  • аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин .

источник

10. Нарушение обмена билирубина. Желтуха, ее виды и их характеристика. Наследственные гипербилирубинемии.

обычно связано с нарушением его образования и выделения, что ведет к накоплению его в крови- билирубинемии и обусловливает окраску склер, кожи, слизистых в желтый цвет. Поэтому такое состояние обозначается термином желтуха.

а\ Гемолитическая\ надпеченочная— Эта желтуха развивается при повышенном распаде эритроцитов в клетках и образовании большого количества непрямого билирубина. Желтуха, как результат билирубинемии, развивается потому, что печень не успевает переработать весь непрямой билирубин. Проявления патологии- Кровь – много непрямого билирубина.Кал – интенсивно окрашен в желтый цвет, в нем много стеркобилина.Моча — много уробилина.

б\Паренхиматозная \ печеночная\ в результате нарушения захвата билирубина и его конъюгации с глюкуроновой кислотой и экскреции. Отмечается при повреждении гепатоцитов и , следовательно, снижении функции печени , отчего даже обычное количество внепеченочного билирубина не перерабатывается прямой билирубин. Проявления патологии-Кал – бледно окрашен\ мало желчи\ и мало стеркобилина.Моча — мало уробилина. Кровь – увеличение непрямого билирубина. Паренхиматозная желтуха часто отмечается при вирусных гепатитах ; гепатозах – токсических повреждениях печени ядовитыми грибами, медикаментами, солями тяжелых металлов, четыреххлористым углеродом, при беременности и энзимопатиях.

в\ Механическая желтуха Возникает при наличии препятствия для прохождения желчи в желчевыводящих протоках. Затруднение экскреции и регургитация желчи. Причины:1\ камень, закупоривающий общий желчный проток, опухоль поджелудочной железы. При застое желчи в печени возникают очаги некроза с последюущим их замещением ст и развитием цирроза (вторичный билиарный цирроз). Ведет к холемии.

Проявления желтухи1\ Яркое интенсивное желтое окрашивание с зеленоватым оттенком кожи и слизистых 2\ Бесцветный кал цвета известковой замазки \ отсутствие желчи\, в кале отсутствует стеркобилин3\ В моче нет уробилина 4\ Кровь — большое количество прямого билирубина, желчных кислот. Накопление в крови прямого билирубина и желчных кислот предопределяет тяжелую общую интоксикацию и повреждение всех органов и тканей — центральной нервной системы, сердца, почек . Х-м проявлением механической желтухи являются приступы нестерпимого кожного зуда вследствие раздражения нервных рецепторов желчными кислотами.

Среди неконъюгированных гипербилирубинемий основную массу составляют болезнь Жильбера и примыкающие к ней синдромы. Остальные гипербилирубинемий встречаются очень редко (синдромы Криглера — Найяра, Дубина — Джонсона, Ротора). Точных статистических данных о частоте этих синдромов нет.

Болезнь Жильбера относится к наследственным заболеваниям, передающимся по аутосомно-доминантному типу. В патогенезе заболевания играют роль, во-первых, нарушения транспортной функции белков (глутатионтрансферазы и др.), доставляющих неконъюгирован-ный билирубин к гладкому эндоплазматическому ретикулуму (микросомам) гепатоцита и, во-вторых, неполноценность фермента микросом УДФ-глюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация (соединение) билирубина с глюкуроновой и другими кислотами.

Нарушение конъюгации непрямого билирубина- Криглера- Найяра до ядерной желтухи

Нарущение выведения прямого билирубина- синдром Дабина-Джонсона, Ротора.

11.Нарушение обмена Кальция.Метаболизм кальция в организме. Кальцинозы- причины, патогенез,виды, морфологическая характеристика

Влияет на 1\функцию клеточных мембран, 2\возбудимость нервно-мышечного аппарата 3\ свертывание крови 4\ кислотно-щелочное равновесие 5\ формирование скелета .

Кальциноз выражаются выпадением кальция в тканях с образованием структур каменистой плотности. Матрицей для кальция могут быть белки, гликопротеиды, эластические и коллагеновые волокна.

1. Различают 3 типа известковых дистрофий: 1\метастатическое 2\ дистрофическое 3\ метаболическое

1\ Метастатические — отмечается при интенсивном вымывании кальция из костной ткани и насыщение им крови и тканевой жидкости.

Массивное вымывание кальция из костей отмечается –а\ при гиперпродукции паратгормона в случаях аденомы и гиперплазии паращитовидной железы. В итоге развивается фиброзная остеодистрофия, кости становятся гибкими наподобии резиновых жгутиков. б\ при разрушении костей метастазами опухолей\ рак легких, рак щитовидной железы\ в\ разрушении костей при миеломной болезни\ опухоль из плазматических клеток\ Места отложения кальция- легкие, желудок, стенки артерий, почки, миокард, где отмечается щелочная среда и уменьшение углекислоты. В местах скопления извести, которые легко определяются и макроскопически и микроскопически часто развивается воспалительная реакция.

2\ Дистрофическое обызвествление,петрификация наблюдается в местах глубокой дистрофии и некроза, имеет местный характер. На местах дистрофического обызвествления образуются каменистые образования. А в дальнейшем формируется костная ткань. Петрификация и оссификация являются признаками благоприятного исхода на местах туберкулезных, сифилитических очагов, зон некрозов, хронического воспаления, погибших паразитов, мертвого плода при внематочной беременности.

3\ Метаболическое обызвествление известковая подагра, интерстициальный кальциноз развивается в местах без предшествующего патологического процесса, первично. Это связано с нестойкостью буферных систем, неспособностью коллоидов и белков удерживать кальций в растворенном состоянии.

Исход- неблагоприятен, выпавшая известь не рассасывается или с трудом

источник

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА

Билирубин — конечный продукт катаболизма порфиринового кольца молекулы гемоглобина, он не содержит ни железа, ни белка. Билирубин формируется в гистиоцитарно-макрофагальной системе. При разрушении гемоглобина и отщеплении от него гема образуется биливердин, который затем восстанавливается в билирубин. Билирубин транспортируется кровью в печень в несвязанной форме (непрямой, или несвязанный билирубин) и в комплексе с альбумином (прямой, или связанный билирубин). Непрямой (несвязанный) билирубин растворим в липидах. В печени билирубин ферментативно связывается с глюкуроновой кислотой, формируя водорастворимый прямой (связанный) билирубин, который экскретируется клетками печени в желчь, а затем попадает в кишечник. В кишечнике благодаря бактериальной активности он преобразовывается в уробилиноген, который затем выводится одним из трех путей: 1) непосредственно экскретируется с калом (как стеркобилин); 2) при всасывании из кишечника в кровь, по воротной вене попадает в печень и повторно экскретируется в желчь (энтерогепатическая циркуляция) или 3) в норме в небольших количествах экскретируется с мочой в виде уробилина.

Билирубин представлен красно-желтыми кристаллами. Для выявления его используют реакцию Гмелина, при которой под воздействием концентрированной азотной кислоты билирубин дает сначала зеленое, а затем синее или пурпурное окрашивание.

Тест на знание английского языка Проверь свой уровень за 10 минут, и получи бесплатные рекомендации по 4 пунктам:

    Аудирование Грамматика Речь Письмо

Нарушение обмена билирубина связано с расстройством его образования и выделения.

Симптомокомплекс, характеризующийся увеличением количества билирубина в крови с накоплением его в тканях и желтушным окрашиванием кожи, склер, слизистых, серозных оболочек и внутренних органов называется желтухой.

Степень желтухи сильно колеблется от внешне едва заметной (желтоватый оттенок кожи и склер) до резко выраженной, когда кожа приобретает интенсивное шафранно-желтое или темно-оливковое окрашивание. Степень желтухи не всегда пропорциональна концентрации билирубина в крови.

Желтуха может возникать при наличии следующих условий:

—увеличенное образование билирубина;
—уменьшенная экскреция печенью;
—обструкция желчного протока.

По механизмам развития желтухи различают три ее вида:

Узнай стоимость написания работы Получите ответ в течении 5 минут . Скидка на первый заказ 100 рублей!

—надпеченочную (гемолитическую);
—печеночную (паренхиматозную);
—подпеченочную (механическую).

Надпеченочная (гемолитическая желтуха) характеризуется повышенным образованием билирубина в связи с увеличенным распадом (гемолизом) эритроцитов. Увеличенное разрушение эритроцитов превышает способность печени связывать билирубин и приводит к накоплению несвязанного билирубина в крови. Это гемобилирубин. Не будучи экскретирован паренхимой печени он дает, так называемую непрямую реакцию (по Гиманс ван ден Бергу), в противоположность холебилирубину, который после выделения в кишечник повторно всасывается в кровь и дает прямую реакцию.

Причины надпеченочной (гемолитической) желтухи те же, что и общего гемосидероза:

инфекции (сепсис, малярия, желтая лихорадка, возвратный тиф);
интоксикации (фосфор, мышьяк, гемолитические яды);
изоиммунные (гемолитическая болезнь новорожденных) и аутоиммунные (гемобластозы, системные заболевания соединительной ткани) конфликты;
переливание иногруппной, резус-несовместимой или бактериально загрязненной крови;
массивные кровоизлияния
;
обширные геморрагические инфаркты в связи с избыточным поступлением билирубина в кровь из очага распада эритроцитов;
врожденные дефекты эритроцитов (наследственные ферментопатии).

При гемолитической желтухе происходит увеличение печени и селезенки. Билирубин усиленно выделяется кишечником, но не почками, поскольку несвязанный (непрямой) билирубин находится в крови в комплексе с альбумином, липидорастворим, поэтому он не фильтруется клубочками почек и не экскретируется с мочой (ахолурическая желтуха). Он не оказывает токсического воздействия на почки и другие паренхиматозные органы. Вместе с тем, у новорожденных может развиваться иногда билирубиновая энцефалопатия, при которой несвязанный билирубин накапливается в базальных ядрах мозга. Эта относительно редкая патология возникает только при увеличении концентрации несвязанного билирубина, который является липидорастворимым и может пересечь гематоэнцефалический барьер. Наиболее частая причина билирубиновой энцефалопатии — тяжелый неонатальный гемолиз, обычно в результате Rh— или АВО-несовместимости крови матери и плода. Внутриклеточное накопление билирубина в мозговых клетках вызывает поражение нейронов и некроз, что может стать причиной смерти в острой стадии. Дети, которые переживают острую стадию, имеют проявления неврологического поражения.

Печеночная (печеночноклеточная, паренхиматозная) желтуха возникает при повреждении гепатоцитов (дистрофии и некрозе их), в результате чего нарушается захват, связывание и экскреция билирубина, что приводит к увеличению его содержания в крови.

Причины печеночной (паренхиматозной) желтухи:

инфекции (острый и хронический вирусный гепатит — болезнь Боткина, желтая лихорадка, малярия);
интоксикации (отравления хлороформом, фосфором, мышьяком, СCl4, медикаментами);
циррозы печени;
аутоинтоксикации
(например, при патологии беременности, ведущей к внутрипеченочному холестазу и повреждению гепатоцитов);
наследственные пигментные гепатозы (ферментопатические печеночные желтухи, возникающие при наследственных пигментных гепатозах, при которых нарушена одна из фаз внутрипеченочного обмена билирубина.

В патогенезе паренхиматозной желтухи главную роль играют нарушение секреции билирубина печенью и повреждение барьера между желчью и кровью, которые развиваются в результате некроза гепатоцитов. Вследствие этого в кровь поступают все составные части желчи — прямой билирубин и желчные кислоты.

При паренхиматозной желтухе обычно уровень содержания в крови и связанного, и несвязанного билирубина увеличены. Связанный, водорастворимый билирубин обычно появляется в моче. Уровень уробилина в моче обычно повышен, потому что дисфункция печени предотвращает нормальный захват и реэкскрецию поглощенного из кишечника уробилиногена. При этом как в почках, так и в других паренхиматозных органах возникают дистрофические изменения, что сопровождается снижением их функции.

Подпеченочная (механическая) желтуха. Ее еще называют обтурационной желтухой. При подпеченочной желтухе происходит обтурация желчных путей, что приводит к накоплению связанного билирубина проксимальнее преграды в желчных путях и печени (холестаз). Связанный билирубин проникает в кровь, вызывая желтуху. Некоторое количество связанного билирубина экскретируется с мочой. Билирубин не попадает в кишечник, при этом уменьшается количество уробилиногена в кале и моче. При полной обструкции желчных путей отсутствие билирубина изменяет нормальный цвет кала.

Причины подпеченочной (механической) желтухи:

—желчнокаменная болезнь;
—рак:

—желчных путей;
—головки поджелудочной железы;
—Фатерова сосочка двенадцатиперстной кишки;

—метастазы рака другой локализации в перипортальные лимфатические узлы и в печень в области ее ворот,
—лимфогрануломатоз (болезнь Хочкина) или туберкулез с поражением перипоральных лимфоузлов,
—паразитарные заболевания печени (эхинококк, гельминты и др.),
—атрезии (гипоплазии) желчных путей, поствоспалительные и постоперационные стриктуры.

При подпеченочной (механической) желтухе происходит расширение желчных протоков и разрыв желчных капилляров, развивается холемия, которая вызывает не только интенсивную окраску кожи, но и явления общей интоксикации, главным образом от воздействия на организм циркулирующих в крови желчных кислот. В связи с интоксикацией понижается способность крови к свертыванию, появляются множественные кровоизлияния (геморрагический синдром). Накопление билирубина в клетках печени при обтурационой желтухе приводит к токсическому повреждению — дистрофии, и, при тяжелом поражении, некрозу. Затем в участках некроза развивается фиброз, что может привести к билиарному циррозу и хронической печененочной недостаточности. С аутоинтоксикацией связано поражение почек, развитие печеночно-почечной недостаточности.

Не всякое желтое окрашивание кожных покровов говорит о желтухе в истинном смысле слова. Такое окрашивание может наблюдаться при введении в организм некоторых веществ, например акрихина, пикриновой кислоты. Избыточное употребление каротина придает коже, костям и другим органам желтый оттенок.

источник