Наследственное персистирование фетального гемоглобина
Синдромы наследственного персистирования фетального гемоглобина. Эти синдромы представляют собой форму талассемии: мутация связана со снижением продуцирования b и q-глобинов вместе или по отдельности. Заболевание характеризуется диспропорцией синтеза а-/не-а цепей, типичной для талассемии. Описано более 20 вариантов НПФГ: делеционный, 80° (Black, Ghanaian, Italian), неделеционный (Tunisian, Japanese, Australian), связанный с b-глобиновым кластером (British, Italian-Chinese, Black), несвязанный с b-глобиновым кластером (Atlanta, Czech, Seattle) и др. Формы 8Р° характеризуются выпадением целых последовательностей 8- и b-генов; самым распространенным в США является вариант Black (НПФГ-1).
В результате делеции 8- и b-генов продуцируется только у-глобин с образованием HbF. У гомозигот проявления талассемии отсутствуют. Определяется только HbF с очень легкой анемией и незначительным микроцитозом. Когда HbF наследуется в сочетании с другими вариантами гемоглобинов, его содержание повышается и составляет 20-30 %; при наследовании вместе с HbS серповидноклеточная гемоглобинопатия имеет лишь слабую выраженность. При сочетании НПФГ с HbSS был зарегистрирован аваскулярный некроз головки бедренной кости.
Талассемия
Талассемия — наиболее частое генетическое нарушение в мире. Неизвестно, что повлияло на столь широкое распространение, но предполагается, что оно связано с географией малярии. У детей с талассемией эритроциты имеют укороченную продолжительность жизни, HbF сохраняется в них до более позднего возраста, чем обычно, и эритроциты более чувствительны к окислению.
Хотя известно более 200 мутаций, приводящих к b-талассемии, большинство из них встречается редко. Более 80 % известных талассемических мутаций происходит на 20 общих аллелях; 3 % населения земного шара имеют гены b-талассемии, 5-10 % проживающих в Юго-Восточной Азии являются носителями генов a-талассемии. В отдельно взятом районе имеется меньше общих аллелей.
Мутации при b-талассемии включают делеции гена глобина, мутации промоторного участка, мутации терминальных участков, в точках сплайсинга и другие редко встречающиеся мутации, а-талассемия характеризуется относительно малым числом мутаций, в основном это делеции. Выборочные характеристики талассемий приведены в табл. 555.4. Ключевым фактором талассемий является дисбаланс глобиновых цепей. Талассемические мутации нарушают созревание эритроцитов в костном мозге, результатом чего является неэффективный эритропоэз; костный мозг гиперактивен, но при этом имеется относительно мало ретикулоцитов и наблюдается тяжелая анемия.
При b-талассемии существует избыток а-глобиновых цепей по сравнению с количеством b- и у-глобиновых цепей; образуются а-глобиновые тетрамеры (а4), и эти включения взаимодействуют с мембраной эритроцита, укорачивая его жизнь, что приводит к анемии и повышенному продуцированию эритроидных клеток, у-глобиновые цепи продуцируются в нормальных количествах, приводя к повышенному уровню HbF (сс2у2). q-глобиновые цепи также продуцируются в нормальных количествах, что приводит к повышенному уровню НbА2 при b-талассемии. При а-талассемии отмечается меньше a-глобиновых цепей и избыток b- и у-глобиновых цепей. Эти избыточные цепи образуют гемоглобин Baits (у4) во внутриутробном периоде и НbН после рождения. Эти аномальные гемоглобины не являются летальными, но вызывают внесосудистый гемолиз.
источник
Талассемия — виды, описание, причины заболевания
Понятие «талассемия» объединяет ряд генетических заболеваний крови. Чтобы понять, что представляет собой талассемия, необходимо понять, как устроена кровь. Гемоглобин является компонентом, переносящим кислород в эритроциты. Он состоит из двух различных белков — альфа и бета. Если организм человека не производит достаточное количество какого-либо из этих белков, красные кровяные клетки не формируются должным образом и не могут переносить достаточное количество кислорода. В результате у человека развивается анемия, которая может начаться в раннем возрасте и продолжается в течение всей жизни.
Талассемия — это группа родственных расстройств, которые имеют ряд общих и ряд отличительных признаков. Различия между типами талассемии обусловливают те симптомы, которые испытывает человек при развитии этого заболевания.
Из-за преимущественного распространения заболевания среди средиземноморского контингента, талассемию, а точнее различные её виды, называют средиземноморской анемией.
Альфа-талассемия
Люди, чей гемоглобин не производит в достаточном количестве альфа-белок, страдают от альфа-талассемии.
Существует несколько типов альфа-талассемии:
1. Бессимптомный.
Это состояние, как правило, не вызывает никаких проблем со здоровьем, поскольку уровень отсутствия альфа-белка очень мал. Функция гемоглобина при этом не нарушается. Человек, больной таким заболеванием, называется «молчаливым носителем». У таких людей могут родиться дети с признаками альфа-талассемии.
2. Мутация альфа-гемоглобина.
Наблюдается, в основном, на территории Ямайки, где впервые было обнаружено это состояние крови. Проблем со здоровьем у таких пациентов обычно нет.
3. Мягкая форма альфа-талассемии.
4. Синдром Н-гемоглобина.
В этом состоянии у пациентов наблюдаются серьезные проблемы со здоровьем, например, увеличение селезенки, вирусные инфекции. Эта форма заболевания названа в честь аномального гемоглобина Н, который разрушает красные кровяные клетки.
5. Хронический Н-гемоглобин.
Более опасный для здоровья человека синдром, приводящий к появлению серьезной анемии, проблемам с внутренними органами.
6. Гомозиготный Н-гемоглобин.
Этот симптом наблюдается у детей, чьи родители являются носителями хронической формы Н-гемоглобина.
Еще одна форма альфа-талассемии называется водянкой плода. При этом состоянии у новорожденного отсутствуют в ДНК альфа-гены, которые трансформируют гамма-глобины, произведенные организмом, в гемоглобин Барта.
Большинство детей с таким состоянием умирают до или сразу после рождения. В некоторых, крайне редких случаях, внутриутробное переливание крови позволяют ребенку с водянкой родиться живым, однако таким детям требуется пожизненное переливание крови и медицинская помощь.
Бета-талассемия
Люди, чей гемоглобин не производит достаточное количество бета-белка, болеют бета-талассемией. Заболевание чаще встречается у людей средиземноморского происхождения, например, итальянцев, греков, а также обитателей Аравийского полуострова, Ирана, Африки, Юго-Восточной Азии и южной части Китая.
Существует три типа бета-талассемии, которые варьируются от легкой до тяжелой степени, в зависимости от их воздействия на организм.
Типы бета-талассемии
1. Малая бета-талассемия.
Отсутствие бета-белка недостаточно велико, чтобы вызвать проблемы с нормальной функцией гемоглобина. Человек с этим состоянием просто является генетическим носителем признаков талассемии, и с точки зрения врачей практически здоров. Возможна умеренная степень железодефицитной анемии.
Как и при мягкой форме альфа-талассемии, врачи часто ошибочно принимают небольшие эритроциты с бета-талассемией за проявление железодефицитной анемии и назначают препараты железа.
2. Промежуточная талассемия.
Достаточно большой уровень отсутствия бета-белка в гемоглобине, что вызывает анемию умеренной степени, деформацию костей, увеличение селезенки.
3. Бета-талассемия третьей степени (анемия Кули).
Самая тяжелая форма бета-талассемии, при которой в гемоглобине полностью отсутствует бета-белок. Такая форма заболевания является условием для регулярных переливаний крови. Такие обширные переливания крови приводят к перенасыщению железом. Это является условием для хелатотерапии, целью которой является предотвращение ранней смерти от полиорганной недостаточности.
Другие формы талассемии
1. Дельта-бета-талассемия — еще одна форма бета-талассемии, характеризующаяся полным отсутствием или понижением уровня синтеза дельта и бета-цепей глобина с компенсаторным увеличением экспрессии синтеза гамма-цепей. Распространенность этой формы заболевания неизвестна, однако чаще всего она встречается в Греции и Италии.
Гетерозиготная форма заболевания протекает клинически бессимптомно, с мягким микроцитозом и повышением уровня гемоглобина HbA2. При гетерозиготной наследственной бета-талассемии у больных производится только гамма-глобин с образованием HbF.
2. E-бета-талассемия.
Гемоглобин Е является одним из наиболее распространенных аномальных гемоглобинов. Заболевание проявляется у жителей Юго-Восточной Азии, например, камбоджийцев, вьетнамцев и тайцев. В сочетании с бета-талассемией, гемоглобин Е вызывает умеренно-тяжелую анемию, которая схожа с симптомами промежуточной бета-талассемии.
3. Серповидная-бета-талассемия.
Обусловлена сочетанием бета-талассемии и гемоглобина S, аномального гемоглобина, свойственного людям, больным серповидно-клеточной анемией. Это заболевание характерно для греков, турков, итальянцев. Чем больше бета-глобина производит бета-ген, тем тяжелее заболевание и его симптомы.
Симптомы талассемии
Талассемия в слабой степени обычно не вызывает никаких симптомов. Если всё же симптомы и есть, они напоминают мягкую форму анемии.
Наиболее выражены симптомы анемии Кули. Они проявляются на второй год жизни ребенка. Кроме проявлений железодефицитной анемии, возможны такие симптомы:
- частые вирусные инфекции;
- бледность;
- плохой аппетит;
- желтуха;
- увеличение внутренних органов.
Гемоглобинопатия
1. Структурные дефекты в молекуле гемоглобина.
Случается так, что мутации изменяют одну из аминокислот. Чаще всего такое изменение безобидно и не нарушает ни структуру, ни функцию молекул гемоглобина. Однако случается и так, что изменение одной аминокислоты резко нарушает поведение молекулы гемоглобина и приводит к болезням.
2. Уменьшение производства одной из двух субъединиц молекул гемоглобина.
Равные количества гемоглобина альфа- и бета-цепей являются необходимыми для нормальной функции крови. Дисбаланс в цепи гемоглобина повреждает и разрушает эритроциты, тем самым приводя к анемии.
3. Аномальные соединения нормальных субъединиц.
Одна субъединица альфа-цепи и одна субъединица бета-цепи объединяются, чтобы произвести нормальный гемоглобин. В тяжелых случаях субъединицы глобина начинают объединяться в группы по четверо. Они неактивны функционально и не транспортируют кислород. При этом альфа-субъединицы быстро деградируют при отсутствии партнера типа бета.
Наследственное персистирование фетального гемоглобина (НПФГ)
Персистенция (персистирование) фетального гемоглобина (HPFH, НПФГ) является состоянием, при котором производство фетального гемоглобина (гемоглобина F), продолжается и в зрелом возрасте.
Фетальный гемоглобин — это основной вид гемоглобина, который вырабатывается у плода во время нахождения в утробе матери. Наличие такого элемента в организме позволяет при достаточно малом количестве крови в организме плода выполнять кислородоснабжающую функцию.
Когда ребенок рождается, гемоглобин-Ф заменяется гемоглобином-А, его более «взрослой» формой. Если же замена происходит не полностью, это свидетельствует от талассемии.
НПФГ вызвана мутациями в генах β-глобина. Процент таких мутаций обычно равен 10-15%. В основном это состояние бессимптомно и обнаруживается во время скрининга, причиной которого является другое расстройство крови.
источник
Наследственное персистирование фетального гемоглобина
b-Талассемии имеют много общих характеристик с а-талассемией. Уменьшение синтеза b-глобина вызывает гипохромную микроцитарную анемию, а дисбаланс в синтезе глобинов ведет к осаждению избыточных а-цепей, вызывая патологию мембраны эритроцитов. В отличие от а-глобина, b-цепь важна только в послеродовом периоде. Следовательно, В-талассемии не проявляются несколько месяцев после рождения, когда b-глобин в норме заменяет у-глобин как основную не-a-цепь, и начинается синтез только основного гемоглобина взрослых, НbА.
Избыточные а-цепи накапливаются в эритроцитах и их предшественниках, приведя к их гибели и нарушению эритропоэза. Поскольку 6-ген остается неповрежденным, производство НbА2 продолжается, и, фактически, повышение уровня НbА2 уникально для гетерозиготных носителей b-талассемии. Уровень HbF также повышен, но не потому, что вновь активизировалась экспрессия гена у-глобина, отключенная при рождении, а из-за выборочного выживания или возможного повышения производства незначительной популяции эритроцитов взрослых, содержащих HbF.
В отличие от a-талассемий, b-талассемии обычно вызываются однонуклеотидными заменами, а не делециями. Во многих регионах мира, где часто встречается b-талассемия, имеется много разных мутаций гена b-талассемии, и наиболее вероятно, что лица, несущие два аллеля b-талассемии, окажутся генетическими компаундами, а не истинными гомозиготами по одному аллелю.
Большинство больных с двумя аллелями b-талассемии имеют «большую» талассемию, заболевание, проявляющееся выраженной анемией и пожизненной потребностью в медицинском наблюдении. Когда аллели b-талассемии допускают настолько малый синтез b-глобина, что гемоглобин полностью отсутствует, заболевание определяют как b0-талассемию. Если какое-то количество гемоглобина обнаруживается, говорят, что у пациента имеется b+-талассемия. Хотя тяжесть клинических проявлений болезни зависит от комбинированного эффекта двух имеющихся аллелей, до недавних пор доживание до взрослого возраста было редкостью.
У детей, гомозиготных по b-талассемии, анемия развивается сразу же, как только уменьшается синтез HbF, обычно до 2 лет жизни. Эритроциты периферической крови заметно гипохромны и имеют различную величину и форму. В настоящее время лечение талассемий основано на коррекции анемии и стимуляции костного мозга переливаниями крови и стимуляции накопления железа назначением хе-латов. Пересадка костного мозга эффективна, но ее применяют только при наличии члена семьи с соответствующим HLA-генотипом.
Носители только одного аллеля b-талассемии клинически здоровы, такую форму заболевания называют «малой». Характерны гипохромные микроцитарные эритроциты, возможна легкая анемия, которая может быть диагностирована как железодефицитная. Диагноз малой талассемий подтверждается электрофорезом гемоглобинов, обычно показывающим увеличение уровня HbA2 (a2q2).
b-Талассемия, сложные талассемий и наследственное персистирование фетального гемоглобина
Почти все известные типы мутаций, уменьшающих синтез мРНК или белка, описаны как причина b-талассемии. Таким образом, приведенный ниже обзор генетических дефектов, описывающих конкретные молекулярные основы одной из наиболее частых и тяжелых генетических болезней в мире, полезен для общего понимания мутационных механизмов. Мутации комплекса b-глобина подразделяют на две обширные группы с разными клиническими фенотипами. Одна группа дефектов, характерная для подавляющего большинства пациентов, нарушает синтез только В-глобина, вызывая простую b-талассемию.
Во второй группе мутаций большие делеции вызывают сложные талассемий, в которых утрачивается ген b-глобина, а также один или более других генов (или LCR) в группе b-глобина. Некоторые делеции в пределах группы b-глобина вызывают не талассемию, а довольно интересный фенотип, характеризующийся НПФГ (т.е. продолжение экспрессии гена у-глобина во взрослой жизни).
Молекулярная основа простой b-талассемии
Простая b-талассемия возникает вследствие множества различных типов молекулярных аномалий, преимущественно точковых мутаций, в гене b-глобина. Единственная частая делеция b-глобина среди всех расовых групп — 619-bр, частичная делеция 3′-конца гена у пациентов азиатского (индийского) происхождения.
Большинство мутаций, вызывающих простую b-талассемию, приводят к уменьшению количества синтезируемой мРНК b-глобина. Они включают мутации промотора, мутации сплайсинга РНК (наиболее частые), мутации, нарушающие фланкирование мРНК, и мутации сдвига рамки или нонсенс-мутации, вводящие кодон преждевременного завершения в пределах кодирующей области гена. Несколько структурных вариантов гемоглобина также нарушают процессинг мРНК b-глобина, например HbЕ, описанный ниже.
Мутации сплайсинга РНК при бета-талассемии
Большинство пациентов с b-талассемиями, вызванными уменьшением синтеза мРНК b-глобина, имеют аномалии сплайсинга РНК. Описано более двух десятков дефектов этого типа, и, вместе взятые, они имеют большое клиническое значение. Эти мутации стали широко известны, поскольку их влияние на сплайсинг часто оказывалось неожиданно сложным, и анализ мутантных мРНК содействовал познанию критической последовательности нормального процессинга РНК. Дефекты сплайсинга разделяют на три группы, в зависимости от региона непроцессируемой РНК, в котором располагается мутация.
Группа 1, мутации сайта сплайсинга включает мутации в 5′-донорском или 3′-акцепторном участках интронов или в окружающих управляющих последовательностях. Критическая роль консервативных динуклеотидов GT в 5′-донорском участке и AG в З’-акцепторном участках интрона следует из полной утраты нормального сплайсинга, вызванной мутациями этих динуклеотидов. Инактивация нормального сайта акцептора приводит к использованию других последовательностей в исходной РНК, сходных с акцептором. Такие альтернативные сайты называют криптическими, поскольку в норме, при наличии правильного сайта, они не используются при сплайсинге. Криптические донорские или акцепторные сайты сплайсинга могут быть как в интронах, так и в экзонах, и могут использоваться в конкуренции с другими криптическими и нормальными сайтами сплайсинга.
Значение согласованных последовательностей, смежных с донорским или акцепторным динуклеотидами, также проявляется по эффектам мутаций. Например, замена пятого или шестого нуклеотида донорской последовательности интрона 1 уменьшает эффективность нормального сплайсинга, но, поскольку некоторый объем нормального сплайсинга все же происходит, формируется фенотип b+-талассемии.
Группа 2, мутации интрона — результат мутаций в пределах криптического сайта сплайсинга в интроне, повышающих использование этого сайта, что делает его более сходным или даже идентичным нормальному сайту сплайсинга. Затем пусковой криптический сайт с переменной эффективностью конкурирует с нормальным сайтом, уменьшая количество нормальной мРНК за счет нарушения сплайсинга в «правильном» сайте, остающемся вполне сохранным. Мутации криптических сайтов сплайсинга часто «неполные». Это означает, что происходит определенный объем сплайсинга с использованием нормального сайта, приводя к фенотипу b+-талассемии.
Группа 3, изменения кодирущей последовательности, влияющие на сплайсинг, вызываются мутациями сдвига рамки, которые активируют криптический сайт сплайсинга в экзоне. Например, одна из легких форм b+-талассемии вызвана мутацией в кодоне 24, активизирующей криптический сайт сплайсинга, но не изменяющей закодированную аминокислоту [как GGT, так и GGA кодируют глицин]; это пример синонимичной мутации, оказавшейся не безразличной по своему эффекту. Структурный вариант НbЕ демонстрирует, как нарушение сплайсинга и изменение в кодирующей последовательности могут вызываться единственной мутацией.
Нефункциональная мРНК при бета-талассемии
Некоторые синтезированные молекулы мРНК нефункциональны и не могут управлять синтезом полного полипептида, поскольку мутация генерирует преждевременные стоп-кодоны, раньше времени завершающие трансляцию белка. Две мутации около аминового конца поясняют этот эффект при b-талассемии. При одной (Gln39Stop) нарушение трансляции — следствие замены единственного нуклеотида, создающей нонсенс-мутацию. Другая мутация типа сдвига рамки происходит вследствие делеции одной пары оснований в начале открытой рамки считывания, с потерей первого нуклеотида 16 кодона, в норме кодирующего глицин; при произошедшем сдвиге рамки почти сразу образуется стоп-кодон, прерывающий дальнейшее считывание.
Поскольку синтез b-глобина отсутствует, оба типа нефункциональных мутаций мРНК вызывают b°-талассемию. В отличие от этого, мутации сдвига рамки, расположенные около карбоксильного конца белка, позволяют большой части мРНК транслироваться нормально или вызывают удлинение цепей глобина, чаще приводя к различным вариантам гемоглобина, а не к b°-талассемии.
Кроме снижения синтеза полипептида b-глобина, нонсенс-кодоны, включая два вышеописанных, часто приводят к уменьшению количества мутантной мРНК, которая на самом деле может не обнаруживаться. Механизмы, лежащие в основе этого феномена, названного нонсенс-опосредованным разрушением мРНК, не полностью понятны, но эффект ограничен нонсенс-кодонами, расположенными далее 50 пар оснований в 5′-конце последнего соединения между экзонами.
Дефекты фланкирующих последовательностей мРНК бета-глобина при бета-талассемии
Две мутации при b+-талассемии указывают на критическую роль посттранскрипционных модификаций любой мРНК, кэпирования РНК, ограничивающее 5′-конец, и полиаденилирования 3-конца мРНК. Обнаружен один пациент с заменой аденина на цитозин в первом нуклеотиде мРНК (это место — сайт кэпирования — в 90% эукариотической мРНК — пурин).
Мутация приводит к нарушению формирования кэпа, вызывая распад РНК. Полиаденилирование мРНК происходит после ферментативного расщепления, а сигнал точки расщепления, AAUAAA, находится около 3′-конца в большинстве эукариотической мРНК. Пациент с мутацией, изменяющей сигнальную последовательность на ААСААА, синтезировал только незначительное количество мРНК b-глобина, полиаденилированной в нормальном положении.
источник