Неконъюгированный билирубин в гепатоцитах подвергается

Билирубин неконъюгированный: строение, формы. Повышение неконъюгированного билирубина

Билирубин, или пигмент желчный – это вещество, образовавшееся в результате расщепления гемоглобина в клетках печени. В норме его концентрация находится в диапазоне 3,4–22,2 микромолей на литр. При этом билирубин неконъюгированный составляет 96, а прямой – всего 4 процента. Увеличение его концентрации происходит в результате разрушения печеночных клеток, усиленного распада гемоглобина, сбоя оттока желчи из печени. У некоторых индивидов повышенный уровень билирубина вызван наследственными факторами.

Общая информация

В клетках печени и селезенки при расщеплении красных клеток (эритроцитов) высвобождается один из элементов крови – гемоглобин, который далее, трансформируется в билирубин. У взрослого индивида в сутки его вырабатывается около 250–350 мг. Первоначально в плазме образуется билирубин в неконъюгированной форме, связанный с альбумином (непрямой, свободный билирубин).

Он не способен просочиться через почечный барьер. В печени осуществляется переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность клеток паренхимы органа, т. е. гепатоцитов. В них непрямой билирубин подвергается химическим реакциям и преобразуется в конъюгированный, который проникает в желчный пузырь или кишечник, где он превращается в уробилиноген. Одна часть этого вещества всасывается в тонкой кишке и вновь поступает в печень и там окисляется. В толстой кишке билирубин желчи превращается в стеркобилиноген. В нижнем участке этой кишки он окисляется и приобретает коричневый оттенок и выходит с калом. Малая часть всасывается в кровь, далее в почки и выводится с уриной. Билирубин свободный попадает в мочу, если его завышенное содержание в сыворотке крови совпало с нарушением проницаемости гломерулярной мембраны.

Неконъюгированный билирубин: строение, химические свойства

В чистом виде – это кристаллическое вещество, имеющее красно-коричневую или желто-оранжевую окраску, не растворимое воде, кристаллы которого ромбоидально-призматической формы. По-другому его еще называют непрямой или надпеченочный билирубин, который подвергается конъюгации ферментами печени перед экскрецией. Перед транспортировкой, которая осуществляется плазмой, он связывается с чаще всего с альбумином.

В такой форме он переносится на иные белки. В обычных условиях связь билирубина и белка, очень прочная. Однако, жирные кислоты, ионы водорода и некоторые лекарства способны составить билирубину конкуренцию за связь с белком. Надпеченочный билирубин, благодаря своим свойствам, не фильтруется в клубочках почек и в норме не содержится в урине. Строение транс-формы неконъюгированного билирубина представлено в статье.

Диагностика

Исследование крови проводится с целью выявления негативного влияния завышенного уровня билирубина на печень.

Анализ крови определяет количество прямого, непрямого и общего билирубина. Термины «прямой» и «непрямой» вошли в обиход благодаря реакциям, с помощью которых их обнаруживают. Для выявления конъюгированного билирубина проводят реакцию Эрлиха. Имеющийся в крови пигмент вступает в реакцию с реактивом, а для определения свободного – необходимо проведение нескольких операций, так как он не растворим в воде.

Уровень неконъюгированного билирубина – это разница между общим и связанным пигментом.

Определение билирубина в урине также имеет важное диагностическое значение и является одним из самых чувствительных и специфичных тестов. В практической медицине довольно редко встречается желтуха определенного типа в чистом виде, зачастую это сочетание разных видов. Поэтому при диагностике гепатита этот момент следует учитывать. Например, при гемолитической желтухе, при которой повышается уровень непрямого билирубина, поражаются различные органы, в том числе и печень. В этом случае у пациента наблюдаются признаки паренхиматозного гепатита (в урине и в крови возрастает концентрация прямого билирубина).

Повышение свободного билирубина у новорожденных

Такая ситуация наблюдается у новорожденных в первые трое суток жизни. В связи с недостаточной зрелостью ферментов печени и усиленным распадом красных клеток крови с фетальным гемоглобином возникает физиологическая желтуха. Если такое состояние у малютки затянулось, то доктор проводит исследования по исключению врожденной патологии желчевыводящих путей и печени, гемолитической болезни.

Резус-конфликт матери и ребенка провоцирует усиленный распад эритроцитов у последнего. В результате билирубин неконъюгированный повышается. Негативные последствия такого явления заключается в ядовитом действии на клеточную ткань нервной системы, что способно привести к поражению головного мозга у новорожденного (билирубиновой энцефалопатии). Гемолитическая болезнь у новорожденных подлежит незамедлительному лечению. Кроме того, у крох выявляется гепатит как с повышенным уровнем свободного, так и прямого билирубина. Причины желтухи и выбор тактики лечения осуществляется на основании клинической картины, а также изменения уровня фракций конъюгированного и неконъюгированного билирубина. В ИНВИТРО, лаборатории которого представлены во многих городах, по доступным ценам можно сдать как анализ крови, так и урины.

Факторы, способствующие гипербилирубинемии

Зачастую повышение билирубина в крови у взрослого индивида свидетельствует о проблемах со здоровьем. Однако среди детишек его повышение не всегда есть патология. Например, у новорожденных причина такого явления физиологическая. Большинство заболеваний, при которых этот показатель сверх нормы являются приобретенными и поддаются терапии. Одним из основных факторов, влияющих на повышение неконъюгированного билирубина, считается низкий уровень белков-альбуминов в крови, а также невозможность альбумина связывать желчный пигмент в полном объеме. Такие медикаменты, как антибиотики цефалоспоринового, пенициллинового ряда, а также «Фуросемид», «Диазепам», способны провоцировать в крови подъем билирубина. Это явление связано с тем, что вещества, входящие в состав лекарства, конкурируя с пигментом, связываются с альбуминами.

Наиболее распространенными патологиями, которые протекают на фоне увеличения уровня желчного пигмента в крови, являются печеночные болезни, желчного пузыря и иных органов ЖКТ.

А также состояния, при которых происходит усиленное расщепление красных клеток крови.

Причины повышения свободного билирубина сверх нормы

Повышение неконъюгированного билирубина вызвано некоторыми патологическими процессами, протекающими в организме. Высокий выброс свободного билирубина происходит в результате гемолиза, спровоцированного такими заболеваниями, как:

  • отравление токсинами;
  • малярия;
  • генетические дефекты красных клеток крови и гемоглобина;
  • аутоиммунными процессами, в которые вовлечены красные кровяные тельца;
  • гемолитические анемии, как врожденные, так и приобретенные.

Кроме того, способствует его увеличению поражение тканей печени при следующих патологиях:

  • все виды гепатитов;
  • цирроз печени;
  • лептоспироз;
  • инфекционный мононуклеоз;
  • поражение печени в результате длительного приема некоторых медикаментов;
  • рак печени;
  • злоупотребление спиртосодержащими напитками.

Свободный билирубин сверх нормы, вызванный гемолизом

Если причина высокого билирубина связана с гемолизом, то у больного появляется надпеченочная желтуха. Дерма приобретает светло-желтый оттенок. На фоне увеличения селезенки, которое выявляется при УЗИ, возможно появление болевого синдрома в левом боку. В анализах – уменьшение количества эритроцитов, изменение их формы и размеров.

Лечение осуществляется как консервативным (ферментная и гормональная терапия, иммунодепрессанты), так и хирургическим путем. Когда на фоне болезни имеется дефект красных кровяных клеток, то доктора рекомендуют удаление селезенки. Выбор медикаментов напрямую зависит от причины патологии.

Повышение свободного билирубина, вызванное поражением тканей печени

Желтуха в этом случае проявляется желто-шафрановым цветом слизистых оболочек и дермы. Ладони приобретают красный оттенок и на них появляются так называемые сосудистые звездочки. Печень увеличивается. Кал становится бесцветным. При некоторых длительно текущих болезнях возникает варикозное расширение вен пищевода и желудка, в брюшной полости скапливается жидкость.

Непрямой билирубин

Билирубин неконъюгированный растворяется хорошо в жирах, однако он не растворим в воде. С уриной не выводится, так как не способен пройти через фильтрационную почечную систему. Норма свободного билирубина, который измеряется в микромоль на литр, находится в диапазоне от 15,4 до 17,1. Его содержание в организме, от общего количества, равно 96 процентам.

Свободный билирубин свободно пробирается в клетки, где вступает во взаимодействие с липидами клеточных мембран, добирается до митохондрий и вызывает сбой в них обменных процессов и клеточного дыхания, проникновение ионов калия сквозь клеточную мембрану, а также создание белка. Наиболее восприимчивы к высокому содержанию свободного билирубина ткани головного мозга.

Заключение

Неконъюгированный билирубин, образование которого происходит в результате распада гемоглобина, очень токсичен, легко растворяется в жирах цитолеммы. Проникая в нее, он вмешивается в процессы клеточного метаболизма и нарушает их. Из селезенки в печень он переходит вместе с альбумином, где взаимодействует с глюкуроновой кислотой. В итоге появляется водорастворимый, прямой билирубин, который обладает меньшей токсичностью.

источник

Неконъюгированный билирубин в гепатоцитах подвергается

Современные биохимические тест-полоски

для клинических исследований мочи в клинико-диагностических лабораториях


Bayer Roche Биосенсор АН Macromed DFI Плива-Лахема YD Diagnostic Biosite IND Diagnostic Macherey-Nagel Dirui

Билирубин образуется при распаде гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), особенно активно в селезенке и в купфферовских клетках печени. У взрослого человека образуется 250-350 мг билирубина в сутки. Билирубин слаборастворим в воде, в плазме билирубин первично появляется в неконъюгированной форме, связанный с альбумином (непрямой, свободный билирубин). Неконъюгированный билирубин не может проникнуть через почечный барьер. В печени происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. В клетках печени непрямой билирубин подвергается энзиматической конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в билирубинмоно- и билирубиндиглюкоронид (конъюгированный, прямой, связанный билирубин). Конъюгированный билирубин водорастворим, он поступает с желчью в желчный пузырь или непосредственно в кишечник. Здесь билирубин теряет глюкуроновую кислоту и восстанавливается до группы бесцветных тетрапольных соединений, называемых уробилиногенами. Часть уробилиногенов всасывается в тонкой кишке и по системе воротной вены вновь попадает в печень, где окисляется до дипирролов. В толстой кишке билирубин желчи под влиянием нормальной кишечной флоры превращается в стеркобилиноген. В нижнем участке толстой кишки основное количество бесцветного стеркобилиногена окисляется в коричневый стеркобилин, который выделяется с калом. Незначительная часть стеркобилиногена всасывается в кровь и через геморроидальные вены и нижнюю полую вену попадает в почки и затем в мочу. Нормальная моча содержит минимальное количество конъюгированного билирубина (7 — 20 мкг/л), не выявляемое качественными методами. Нормальный метаболизм билирубина показан на рисунке № 5.

Рисунок № 5. Схема метаболизма билирубина.

Желтуха (иктеричность) развивается, если уровень билирубина в плазме крови превышает пороговое значение (примерно 34 мкмоль/л или 20 мг/л), и билирубин начинает связываться эластическими волокнами кожи и конъюктивы. В зависимости от механизма образования различают следующие виды желтух:

1. Обусловленная обструкцией желчных путей (подпеченочная);

2. Обусловленная поражением паренхимы печени (печеночноклеточная);

3. Гемолитическая (надпеченочная).

Механическая (подпеченочная) желтуха обусловлена либо вне-/внутрипеченочной обструкцией желчных путей с нарушением оттока желчи, либо полным перекрытием общего желчного протока (камень, воспаление, опухоль и т.д.). В этом случае из-за скопления желчи в печени печеночные капилляры растягиваются, гепатоциты сдавливаются и пропускают конъюгированный билирубин в кровеносные капилляры. Уровень конъюгированного билирубина в плазме крови повышается и при превышении почечного порога (примерно 30 мкмоль/л или 20 мг/л) в моче появляется билирубин. Билирубинурия при обструкционных желтухах явление постоянное. Уменьшение или исчезновение билирубина в моче указывает на полное или частичное восстановление проходимости желчных путей.

При гепатоцеллюлярной (паренхиматозной) желтухе, когда повреждена паренхима печени, одновременно повышается уровень конъюгированного и неконъюгированного билирубина. Первопричиной в этой ситуации может быть нарушение клиренса неконъюгированного билирубина из крови, нарушение выделения конъюгированного билирубина из печеночных клеток в желчные капилляры, проникновение конъюгированного билирубина из печеночных капилляров, переполненных желчью в кровеносные капилляры через разрушенные печеночные клетки. Гепатоцеллюлярной является желтуха при остром вирусном гепатите в токсической фазе, бронхопневмонии, гриппе, токсикозах и других инфекционных заболеваниях. Уровень как конъюгированного, так и общего билирубина первично повышается при синдроме Дубина-Джонсона и при синдроме Ротора. Повышенная концентрация конъюгированного билирубина в сыворотке крови сопровождается увеличенной экскрецией билирубина в мочу. При этой патологии интенсивность билирубинурии усиливается параллельно с тяжестью заболевания, достигает максимальных значений в разгар болезни, после чего начинает уменьшаться. В начале заболевания билирубин в моче практически не определяется, и этот тест не является ранним диагностическим признаком.

Гемолитическая желтуха характеризуется чрезмерным образованием неконъюгированного билирубина, либо его задержкой в организме при нормальном выведении. В плазме крови повышается уровень общего за счет неконъюгированного билирубина. В моче же билирубин отсутствует, так как неконъюгированный билирубин не проходит через неповрежденный почечный фильтр. Такое состояние может наблюдаться в момент гемолитического криза при малярии, при В-12 мегалобластической анемии, внутрисосудистом гемолизе, действии токсинов (отравление грибами, змеиными ядами и т.д.), либо при трансфузии несовместимой крови. Повышенный уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови наблюдается при нарушении его метаболизма, в частности, при наследственном нарушении поглощения и транспорта желчных пигментов (синдром Жильбера). У людей с этим синдромом в большинстве случаев постоянно желтушные кожные покровы и слизистые. Причиной этого является неспособность печени захватывать, конъюгировать и выделять билирубин в желчные капилляры. Другой формой наследственной врожденной гипербилирубинемии является болезнь Криглера-Найяра, при которой значительно увеличен уровень неконъюгированного билирубина и может развиваться поражение нервной системы (билирубиновая энцефалопатия). В то же время физиологическая желтуха новорожденных связана с транзиторной недостаточностью механизмов конъюгации на стадии, когда эта функция печени еще недостаточно развита. При этом из-за неразвитости функции почек неконъюгированный билирубин может выделяться с мочой в нерастворенном состоянии в виде мелких желто-коричневых зернышек. У новорожденного моча не окрашена, пеленки бесцветные, реакция на билирубин отрицательная, а на пеленках мелкий желто-коричневый «песочек» (билирубин Клубера).

В норме билирубин в моче практически отсутствует (нижний предел чувствительности используемых методов позволяет определить конъюгированный билирубин в моче при его концентрации свыше 0,3 мг/л). Непрямой (неконъюгированный) билирубин может попасть в мочу только, если его повышение в сыворотке крови сочетается с нарушением проницаемости гломерулярной мембраны. Прямой конъюгированный билирубин в плазме крови в норме отсутствует. При патологии элиминация прямого (конъюгированного) билирубина с мочой значительно варьирует. При остром вирусном гепатите увеличение концентрации прямого билирубина в моче может быть в дожелтушный период, что существенно при массовом обследовании (диспансеризации) на гепатит. При выздоровлении билирубин исчезает из мочи. Патологическая билирубинурия может иметь место при следующих заболеваниях: инфекционный гепатит, цирроз печени, заболевания желчного пузыря и желчных протоков, метастатическая карцинома печени или гематома, токсическое повреждение печени. С диагностической точки зрения билирубинурия может проявляться следующим образом:

1. Положительная реакция при определении билирубина в моче имеет место в тех случаях, когда уровень конъюгированного билирубина в сыворотке крови превышает 30-34 мкмоль/л, что указывает на нарушение оттока желчи в двенадцатиперстную кишку (вне- или внутрипеченочная желтуха).

2. Одновременное повышение уровня билирубина и уробилиногена в моче является признаком паренхиматозной желтухи на 7 — 12 день заболевания и в период выздоровления.

Эти диагностические признаки схематически суммированы в таблице № 6:

источник

обмен билирубина

В основе образования билирубина лежит разрушение железосодержащей части гемоглобина и других гемсодержащих белков и ферментов. Гем распадается до биливердина, который восстанавливается в билирубин.

Свободный билирубин токсичен, не растворяются в воде и циркулирует в крови в комплексе с альбуминами. Этот билирубин дает непрямую реакцию Ван ден Берга (после осаждения альбуминов спиртом), поэтому называется непрямым.

Непрямой билирубин, будучи связанным с альбуминами, не проходит через неповрежденные мембраны почечных клубочков и не фильтруется в мочу.

Выведение билирубина осуществляется с желчью через кишечник. Билирубин, связанный с альбуминами, доставляется кровью в печень. Билирубин легко проникает через мембраны гепатоцитов, альбумины остаются в кровотоке.

В гепатоцитах билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой, превращаясь в билирубинмоно- и диглюкуронид («выпрямляется», прямой,связанный).

Образованные билирубинглюкурониды нетоксичны, легко растворимы. Они направляются с желчью в кишечник для выведения из организма.

Из кишечника билирубин глюкурониды частично поступают в кровоток и, находясь в крови, представляют собой фракцию прямого билирубина, который дает прямую реакцию Ван ден Берга. Прямой билирубин в отличие от непрямого легко проникает через почечные фильтры и может выделяться с мочой.

В физиологических условиях сыворотка крови содержит при мерно 25 % прямого билирубина (связанного с глюкуроновой кислотой) и 75 % непрямого билирубина (альбумин-билирубина).

Таким образом, общий билирубин крови представляет собой суммарное количество непрямого и прямого билирубина.

У здоровых людей в сыворотке крови содержится билирубина 1,7—20,5 мкмоль/литр; прямого — 0,4—5,1 мкмоль/литр.

Билирубин представляет собой конечный продукт распада гема. Основная часть (80—85%) билирубина образуется из гемоглобина и лишь небольшая часть — из других гемсодержащих белков, например цитохрома Р450. Образование билирубина происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Ежедневно образуется около 300 мг билирубина.

Преобразование гема в билирубин происходит с участием микросомального фермента гемоксигеназы, для работы которого требуются кислород и НАДФН. Расщепление порфиринового кольца происходит селективно в области метановой группы в положении а. Атом углерода, входящий в состав a-метанового мостика, окисляется до моноксида углерода, и вместо мостика образуются 2 двойные связи с молекулами кислорода, поступающими извне. Образующийся в результате этого линейный тетрапиррол по структуре является IX-aльфа-биливердином. Далее он преобразуется биливердинредуктазой, цитозольным ферментом, в IX-aльфа-билирубин. Линейный тетрапиррол такой структуры должен растворяться в воде, в то время как билирубин является жирорастворимым веществом. Растворимость в липидах определяется структурой IX-aльфа-билирубина — наличием 6 стабильных внутримолекулярных водородных связей [5]. Эти связи можно разрушить спиртом в диазореакции (Ван ден Берга), в которой неконъюгированный (непрямой) билирубин превращается в конъюгированный (прямой). In vivo стабильные водородные связи разрушаются этерификацией с помощью глюкуроновой кислоты.

Около 20% циркулирующего билирубина образуется не из гема зрелых эритроцитов, а из других источников. Небольшое количество поступает из незрелых клеток селезёнки и костного мозга. При гемолизе это количество увеличивается. Остальной билирубин образуется в печени из гемсодержащих белков, например миоглобина, цитохромов, и из других неустановленных источников. Эта фракция увеличивается при пернициозной анемии, эритропоэтической уропорфирин и при синдроме Криглера-Найяра.

Транспорт и конъюгация билирубина в печени

Неконъюгированный билирубин в плазме прочно связан с альбумином. Только очень небольшая часть билирубина способна подвергаться диализу, однако под влиянием веществ, конкурирующих с билирубином за связывание с альбумином (например, жирных кислот или органических анионов), она может увеличиваться. Это имеет важное значение у новорождённых, у которых ряд лекарств (например, сульфаниламиды и салицилаты) может облегчать диффузию билирубина в головной мозг и таким образом способствовать развитию ядерной желтухи.

Печенью выделяются многие органические анионы, в том числе жирные кислоты, жёлчные кислоты и другие компоненты жёлчи, не относящиеся к жёлчным кислотам, такие как билирубин (несмотря на его прочную связь с альбумином). Исследования показали, что билирубин отделяется от альбумина в синусоидах, диффундирует через слой воды на поверхности гепатоцита |55]. Высказанные ранее предположения о наличии рецепторов альбумина не подтвердились. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осуществляется с помощью транспортных белков, например транспортного белка органических анионов [50], и/или по механизму «флип-флоп» [55]. Захват билирубина высокоэффективен благодаря его быстрому метаболизму в печени в реакции глюкуронидизации и выделению в жёлчь, а также вследствие наличия в цитозоле связывающих белков, таких как лигандины (глутатион-8-трансфераза).

Неконъюгированный билирубин представляет собой неполярное (жирорастворимое) вещество. В реакции конъюгации он превращается в полярное (водорастворимое вещество) и может благодаря этому выделяться в желчь. Эта реакция протекает с помощью микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), превращающего неконъюгированный билирубин в конъюгированный моно- и диглюкуронид билирубина. УДФГТ является одной из нескольких изоформ фермента, обеспечивающих конъюгацию эндогенных метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров.

Ген УДФГТ билирубина находится на 2-й паре хромосом. Структура гена сложная (рис. 12-4) [2, 54]. У всех изоформ УДФГТ постоянными компонентами являются экзоны 2—5 на 3′-конце ДНК гена. Для экспрессии гена необходимо вовлечение одного из нескольких первых экзонов. Так, для образования изоферментов билирубин-УДФГТ1*1 и 1*2 необходимо вовлечение соответственно экзонов 1А и ID. Изофермент 1*1 участвует в конъюгации практически всего билирубина, а изофермент 1*2 почти или вовсе не участвует в этом [25]. Другие экзоны (IF и 1G) кодируют изоформы фенол-УДФГТ. Таким образом, выбор одной из последовательностей экзона 1 определяет субстратную специфичность и свойства ферментов.

Дальнейшая экспрессия УДФГТ 1*1 зависит также от промоторного участка на 5′-конце, связанного с каждым из первых экзонов |6|. Промоторный участок содержит последовательность ТАТАА.

Детали строения гена важны для понимания патогенеза неконъюгированной гипербилирубинемии (синдромы Жильбера и Криглера—Найяра; см. соответствующие разделы), когда в печени содержание ферментов, ответственных за конъюгацию, снижено или они отсутствуют.

Активность УДФГТ при печёночно-клеточной желтухе поддерживается на достаточном уровне, а при холестазе даже увеличивается. У новорождённых активность УДФГТ низкая.

У человека в жёлчи билирубин представлен в основном д и глюкуронидом. Превращение билирубина в моноглюкуронид, а также в диглюкуронид происходит в одной и той же микросомальной системе глюкуронилтрансферазы [37]. При перегрузке билирубином, например при гемолизе, образуется преимущественно моноглюкуронид, а при уменьшении поступления билирубина или при индукции фермента возрастает содержание диглюкуронида.

Наиболее важное значение имеет конъюгация с глюкуроновой кислотой, однако небольшое количество билирубина конъюгируется с сульфатами, ксилозой и глюкозой; при холестазе эти процессы усиливаются [II].

В поздних стадиях холестатической или печёночно-клеточной желтухи, несмотря на высокое содержание в плазме, билирубин в моче не выявляется. Очевидно, причиной этого является образование билирубина типа III, моноконъюгированного, который ковалентно связан с альбумином [54]. Он не фильтруется в клубочках и, следовательно, не появляется в моче. Это снижает практическую значимость проб, применяемых для определения содержания билирубина в моче.

Экскреция билирубина в канальцы происходит с помощью семейства АТФ-зависимых мультиспецифичных транспортных белков для органических анионов [27]. Скорость транспорта билирубина из плазмы в жёлчь определяется этапом экскреции глюкуронида билирубина.

Жёлчные кислоты переносятся в жёлчь с помощью другого транспортного белка. Наличие разных механизмов транспорта билирубина и жёлчных кислот можно проиллюстрировать на примере синдрома Дубина—Джонсона, при котором нарушается экскреция конъюгированного билирубина, но сохраняется нормальная экскреция жёлчных кислот. Большая часть конъюгированного билирубина в жёлчи находится в смешанных мицеллах, содержащих холестерин, фосфолипиды и жёлчные кислоты. Значение аппарата Гольджи и микрофиламентов цитоскелета гепатоцитов для внутриклеточного транспорта конъюгированного билирубина пока не установлено.

Диглюкуронид билирубина, находящийся в жёлчи, водорастворим (полярная молекула), поэтому в тонкой кишке не всасывается. В толстой кишке конъюгированный билирубин подвергается гидролизу b-глюкуронидазами бактерий с образованием уробилиногенов. При бактериальном холангите часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в жёлчных путях с последующей преципитацией билирубина. Этот процесс может иметь важное значение для образования билирубиновых жёлчных камней.

Распределение билирубина в тканях при желтухе

Циркулирующий билирубин, связанный с белком, с трудом проникает в тканевые жидкости с низким содержанием белка. Если количество белка в них увеличивается, желтуха становится более выраженной. Поэтому экссудаты обычно более желтушны, чем транссудаты.

Ксантохромия цереброспинальной жидкости более вероятна при менингите; классическим примером этому может служить болезнь Вейля (желтушный лептоспироз) с сочетанием желтухи и менингита.

У новорождённых может наблюдаться желтушное прокрашивание базальных ганглиев головного мозга (ядерная желтуха), обусловленное высоким уровнем неконъюгированного билирубина в крови, имеющего сродство к нервной ткани.

При желтухе содержание билирубинам цереброспинальной жидкости небольшое: одна десятая или одна сотая от уровня билирубина в сыворотке.

При выраженной желтухе внутриглазная жидкость может окрашиваться в жёлтый цвет, чем объясняется чрезвычайно редкий симптом — ксантопсия (больные видят окружающие предметы в жёлтом цвете).

При выраженной желтухе жёлчный пигмент появляется в моче, поте, семенной жидкости, молоке. Билирубин является нормальным компонентом синовиальной жидкости, может содержаться и в норме.

Цвет кожи парализованных и отёчных участков тела обычно не изменяется.

Билирубин легко связывается с эластической тканью. Она в большом количестве содержится в коже, склерах, стенке кровеносных сосудов, поэтому эти образования легко становятся желтушными. Этим же объясняется несоответствие выраженности желтухи и уровня билирубина в сыворотке в периоде выздоровления при гепатите и холестазе.

Факторы, определяющие выраженность желтухи

Даже при полной обструкции жёлчных путей выраженность желтухи может варьировать. Вслед за быстрым повышением уровень билирубина в сыворотке приблизительно через 3 нед начинает снижаться, даже если обструкция сохраняется. Выраженность желтухи зависит как от выработки жёлчного пигмента, так и от экскреторной функции почек. Скорость образования билирубина из гема может меняться; при этом возможно образование, помимо билирубина, и других продуктов, которые не вступают в диазореакцию. Билирубин, в основном неконъюгированный, может также выделяться из сыворотки слизистой оболочки кишечника.

При длительном холестазе кожа приобретает зеленоватый оттенок, вероятно вследствие отложения биливердина, не участвующего в диазореакции (Ван ден Берга), а возможно, и других пигментов.

Конъюгированный билирубин, способный растворяться в воде и проникать в жидкости тела, вызывает более выраженную желтуху, чем неконъюгированный. Внесосудистое пространство тела больше, чем внутрисосудистое. Поэтому печёночно-клеточная и холестатическая желтуха обычно более интенсивная, чем гемолитическая.

Существует 4 механизма развития желтухи.

Во-первых, возможно повышение нагрузки билирубином на гепатоциты. Во-вторых, могут нарушаться захват и перенос билирубина в гепатоцит. В-третьих, может нарушаться процесс конъюгации. И наконец, может нарушаться экскреция билирубина в жёлчь через канальцевую мембрану либо развиваться обструкция более крупных жёлчных путей.

подпечёночную, или холестатическую.

Эти типы желтухи, особенно печёночная и холестатическая, имеют во многом сходные проявления.

Надпечёночная желтуха. Уровень общего билирубина в сыворотке повышается, активность сывороточных трансаминаз и ЩФ сохраняется в пределах нормы. Билирубин представлен в основном неконъ­югированной фракцией. В моче билирубин не выявляется. Этот тип желтухи развивается при гемолизе и наследственных нарушениях обмена билирубина.

Печёночная (печёночно-клеточная) желтуха (см. главы 16 и 18) обычно развивается быстро и имеет оранжевый оттенок. Больных беспокоят выраженная слабость и утомляемость. Печёночная недоста­точность может быть выражена в разной степени. При лёгкой печёночной недостаточности можно выявить лишь незначительные нарушения психического статуса, более выраженная печёночная недостаточность сопровождается появлением «хлопающего» тремора, спутанности сознания и комы. Небольшая задержка жидкости может проявиться лишь увеличением массы тела, при значительной задержке жидкости появляются отёки и асцит. Вследствие нарушения синтеза печенью факторов свёртывания крови возможны кровоподтёки, как после венопункций, так и спонтанные. При биохимическом исследовании выявляют повышение активности сывороточных трансаминаз; при длительном течении заболевания возможно также снижение уровня альбумина в сыворотке.

Холестатическая желтуха (см. главу 13) развивается при нарушении поступления жёлчи в двенадцатиперстную кишку. Значительного нарушения состояния больного (помимо симптомов основного заболевания) не происходит, отмечается интенсивный зуд. Желтуха прогрессирует, в сыворотке повышаются уровень конъюгированного билирубина, активность печёночной фракции ЩФ, ГГТП, а также уровень общего холестерина и конъюгированных жёлчных кислот. Вследствие стеатореи уменьшается масса тела и нарушается всасывание витаминов А, Д, Е, К, а также кальция.

Большое значение в установлении диагноза при желтухе имеют тщательно собранный анамнез, клиническое и лабораторное обследование и биохимический и клинический анализ крови. Необходимо исследование кала, которое должно включать анализ на скрытую кровь. При исследовании мочи следует исключить повышение содержания билирубина и уробилиногена. Дополнительные методы исследования — ультразвуковое исследование (УЗИ), биопсию печени и холангиографию (эндоскопическую или чрескожную) — применяют по показаниям в зависимости от типа желтухи.

источник