Непрямой билирубин схема образования

Распад гема — многостадийный процесс

За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.

Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.

Синтез билирубина

В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Реакции распада гемоглобина и образования билирубина

Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Строение билирубина

Выведение билирубина

Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.

Этапы метаболизма билирубина в организме

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно — и диглюкурониды . Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.

Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида
Строение билирубин-диглюкуронида
(прямой билирубин)

После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.

Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой) , попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой) , попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).

Термины «связанный«, «конъюгированный«, «свободный«, «несвязанный» отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).

Термины «прямой» и «непрямой» введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую , без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.

Превращение в кишечнике

В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена ( уробилиногена ). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.

Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена . Далее

  • малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
  • незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
  • однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин , окрашивая кал,
  • аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин .

источник

Непрямой и прямой билирубин: особенности обмена

Что такое билирубин.

Билирубин (лат. bilis желчь + ruber красный) — один из желчных пигментов жёлто-красного цвета.

Химический состав молекулы билирубина — C33H36O6N4. Молекулярная масса — 584,68. В чистом виде билирубин представляет собой кристаллическое вещество, состоящее из кристаллов ромбоидально-призматической формы жёлто-оранжевого или красно-коричневого цвета, трудно расстворимое в воде.

В основе молекулы билирубина — четыре пиррольных кольца, унаследованные от гемоглобина. Две гидроксильные группы обусловливают кислотные химические свойства билирубина и его способность образовывать соли.

Билирубин: современные теоретические представления

Современные представления о билирубине значительно отличаются от бытовавших еще 15-20 лет назад. В частности, пересмотрен взгдяд на билирубин как на однозначно шлаковое вещество. Об антиоксидантных свойствах билирубина, о дельта-билирубине и др…

Как образуется билирубин в организме?

Образование билирубина происходит главным образом из гемоглобина крови. Гемоглобин находится внутри эритроцитов (красных кровяных телец).

Продолжительность жизни эритроцита составляет 110-120 дней. Отслужившие свой срок эритроциты разрушаются и заменяются новыми, а высвободившийся гемоглобин утилизируется. Билирубин является одним из продуктов переработки гемоглобина. За сутки у здорового человека происходит замена около 2*10 8 эритроцитов и высвобождается до 6г гемоглобина.

Преобразование гемоглобина в билирубин является сложным и многоступенчатым биохимическим процессом и проходит с образованием большого числа промежуточных веществ.

Билирубин в организме существует в двух основных формах:

  • непрямой билирубин, он же свободный, он же неконъюгированный (названия «неконъюгированный» и «конъюгированный» имеют употребление на Западе)
  • прямой билирубин, он же связанный, он же конъюгированный

Общий билирубин как самостоятельное химическое соединение не существует. Прямой и непрямой билирубин суммарно составляют билирубин общий:

общий билирубин = прямой билирубин + непрямой билирубин

Пути преобразования и выведения билирубина.

В цепочке биохимических реакций первым образуется билирубин непрямой, или свободный .

Распад гемоглобина и превращение его в билирубин непрямой происходит главным образом в ретикуло-эндотелиальной системе:

  • 80% всего количества — в купферовых клетках печени
  • в клетках костного мозга
  • в клетках селезенки
  • в гистиоцитах соединительной ткани всех органов (в небольшом количестве)

Из тканей почти нерастворимый непрямой билирубин транспортируется к печени белками-альбуминами крови.

За сутки у взрослого человека образуется 300мкг билирулина. Весь билирубин подлежит выведению из организма, так как он является тканевым ядом. Однако слабая растворимость непрямого билирубина не позволяет его вывести в том биохимическом строении, в каком он есть. Для этого билирубин необходимо превратить в расстворимую форму. Доставленный альбуминами в печёночные кровеносные капилляры, т. н. синусоиды, непрямой билирубин переходит в печёночные клетки, освобождаясь при этом от временной связи с белковой молекулой. Внутри печёночных клеток-гепатоцитов, на поверхности особых внутриклеточных образований — микросом непрямой билирубин при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в билирубин прямой, или связанный .

непрямой билирубин + глюкуроновая кислота = прямой билирубин

Прямой билирубин выводится с жёлчью в кишечник. В толстом кишечнике стараниями обитающей в нем микрофлоры прямой билирубин подвергается дальнейшим преобразованиям. Небольшая часть промежуточных соединений (мезобилиноген, стеркобилиноген и др.) всасывается обратно в кровь. В дальшейшем эти вещества отлавливаются печенью и после трансформации в прямой билирубин снова отправляются с жёлчью в кишечник. Лишь незначительная их часть выводится почками с мочой в виде уробилиногена.

Значит, сначала образуестя свободный билирубин, а после соединения с глюкуроновой кислотой он преращается в связанный. Это понятно. А вот почему называется «непрямой» и «прямой» — в толк не возьму. Непрямой, потому что кривой или как?

Такие названия двух разновидностей билирубина обусловлены особенностями их лабораторной диагностики.

Так как непрямой, или свободный билирубин адсорбирован на белках-альбуминах, то его выявление в испытуемой сыворотке происходит не прямо, а в два этапа. Сначала в пробирку добавляют этанол или мочевину, чтобы осадить альбумины, и только после этого вносят реактив.

Прямой же билирубин прямо сразу определяется добавлением реактива.

Чем отличается прямой билирубин от непрямого?

гемоглобиннепрямой
билирубин
глюкуроновая
кислота
прямой
билирубин
  • Непрямой билирубин является предшественником прямого.
  • Непрямой билирубин значительно токсичнее прямого.
  • Только прямой билирубин способен выводиться из организма благодаря его хорошей расстворимости. Его выведение происходит через печень с жёлчью в кишечник и в небольшом количестве через почки с мочой.
  • Непрямой же билирубин практически водонерасстворим, но зато хорошо расстворим в жирах, поэтому при нарушении выведения в первую очередь он накапливается в жировой ткани, а также в богатой липидами мозговой ткани. Из организма непрямой билирубин возможно вывести только посредством трансформации в прямой.
  • Печень играет ведущую роль в производстве обеих форм билирубина, однако происходит этот процесс в разных её структурах: непрямой билирубин образуется в купферовых клетках печени, а билирубин прямой — только в печёночных клетках —гепатоцитах.
    Купферовы клетки хотя и находятся в печени, но выполняют свою собственную задачу и функционально принадлежат к ретикуло-эндотелиальной системе. Её элементы размещены во многих органах. Вне печени производится 20% непрямого билирубина.
    Следует сказать, что непрямой билирубин, произведенный в печени, не имеет никакого приоритета перед билирубином, произведенным за её пределами. Так же как и билирубин из других органов, он поступает в кровоток и становится в общую очередь на переработку печенью в билирубин прямой.

Все это, конечно, интересно, но практического значения не имеет. Ведь сразу ясно — раз повышен билирубин, значит болеет печень. Верно?

Нет, неверно. Содержание билирубина в крови может увеличиться и при здоровой и нормально работающей печени.

Почему так происходит и как знание особенностей обмена разных форм билирубина помогает разобраться в причинах многих болезней, как связанных с печенью, так и не связанных с ней — читайте в следующей статье: «Повышенный билирубин».

источник

Причины повышения билирубина в крови

Билирубин относится к веществам участвующим в пигментном обмене организма. Образуется он из продуктов распада эритроцитов. Увеличение нормы билирубина в крови называется гипербилирубинемией и встречается при некоторых видах болезней, связанных с нарушением работы печени. Внешне у больного повышение содержание этого пигмента проявляется желтухой.

Откуда в крови появляется билирубин

Эритроциты, красные кровяные тельца живут в среднем около 4 месяцев, после чего в органах ретикулоэндотелиальной системы (больше всего в селезенке, меньше в печени и костном мозге) они разрушаются. За сутки распаду подвергается примерно 1% красных клеток крови. В процессе разложения высвобождается гемоглобин – белковый пигмент крови, который проходит дальнейший распад с образованием вердоглобина. От него отщепляется белок – глобин и железо, в результате получается биливердин, восстанавливающийся в билирубин – оранжевый пигмент, который и поступает в кровь. Реакции разложения эритроцитов освобождают примерно 300 мг билирубина. Таким образом, в крови появляется около 85% билирубина, 15% образуется при распаде других веществ, содержащих гемы (органические соединения в железом) – миоглобинов, цитохромов.

Стадии образования билирубина

После распада эритроцита билирубин проходит следующие этапы изменений:

  • Вначале он находится в свободном состоянии (свободный билирубин) и практически не растворим в воде (отсюда название – нерастворимый), образует комплекс с белками и циркулирует в крови. Второе его название – «непрямой билирубин», потому что он не способен давать так называемую прямую реакцию Ван-ден-Берга. Этот вид билирубина обладает выраженной токсичностью для организма и не может выводиться почками.
  • Обезвреживается непрямой билирубин в печеночных клетках, связываясь с глюкуроновой кислотой (конъюгация), и образуя новую форму под названием билирубинглюкуронид. Этот вид билирубина уже способен хорошо растворяться (растворимый), не обладает токсичными свойствами и способен выделяться с желчью в просвет кишечника. Дает прямую реакцию Ван-ден-Берга, поэтому называется «прямым» билирубином.
  • С желчью (экскреция) билирубин попадает в просвет кишечника, там происходит его восстановление в стеркобилиноген. Часть его трансформируется в стеркобелин и выводится с калом (от 50 до 300 мг). Именно этот пигмент окрашивает каловые массы в темный цвет. Основная часть стеркобилиногена всасывается в кровяное русло и попадает в почки, где переходит в уробилиноген, который изменяется в уробилин и выводится с мочой, окрашивая ее в специфический соломенный цвет. Количество уробилина, выделяемого почками составляет примерно 4 мг в стуки.

Непрямой билирубин постоянно переходит в прямую форму.

В крови содержится и оценивается билирубин двух видов:

  • непрямой (свободный, неконъюгированный, нерастворимый) – токсичный. Появляется сразу после распада эритроцитов. В норме его содержание не превышает 17 мкмоль/л;
  • прямой (связанный, конъюгированный, растворимый). Образуется в печение после соединения с глюкуроновой кислотой. Он уже нетоксичен и безвреден для организма. В норме содержится до 2,5 мкмоль/л;

Выделяют также общий билирубин. Норма содержания в крови около 20 мкмоль/л.

Разные патологические состояния могут вызывать повышение общего содержания билирубина – гипербилирубинемию, что сопровождается желтухой. В зависимости от причины болезненного процесса увеличение билирубина происходит за счет его прямой или непрямой фракций.

Важно: в тяжелых случаях цифры билирубина в несколько десятков раз превышают норму, что говорит о необходимости немедленного оказания помощи таким больным.

О проблеме повышения билирубина у грудничков рассказывает доктор:

С чем связаны нарушения пигментного обмена

Обмен пигментов может нарушаться по следующим причинам:

  • невозможность поступления свободной фракции билирубина из крови в клетки печени;
  • снижение перехода (коньюгации) свободного билирубина в билирубинглюкуронид;
  • уменьшение выделения прямого билирубина из печеночных клеток в желчь.

Любой вид нарушений обмена приводит к повышению билирубина в крови. У больных с этой проблемой появляется желтушное окрашивание кожи и склер глаза. В начале желтеет лицо, затем ладони рук, подошвы и вся остальная кожная поверхность. Интенсивность желтухи может зависеть от внешнего вида больных. У полных она менее заметна, а у людей худощавого телосложения проступает более явно.

Но не стоит называть любое изменение окраски кожи желтухой, так как причины изменения цвета кожи бывают разные, например, при употреблении в пищу продуктов с высоким содержанием каротина (морковь). Также, цвет кожи может измениться при болезнях, не связанных с проблемами пигментного обмена (патология щитовидной и поджелудочной железы). Отличительный признак в этом случае – нормальный цвет склер.

Обратите внимание: билирубин способен скапливаться в нервной системе, вызывать отравление (интоксикацию). Также в этом случае нарушается баланс соотношения прямого и непрямого билирубина.

Что значит «повышенный билирубин», чем вызывается это состояние

Какие процессы происходят в организме, почему нормальный обмен вдруг меняется?

Высокий билирубин возникает в случае:

  • Патологических процессов, приводящих к усиленному распаду эритроцитов (гемолизу). Возникает надпеченочная желтуха, или гемолитическая. Этот вид нарушения могут вызвать разные типы малокровия (анемии), инфекционные заболевания, токсические поражения, группа наследственных желтух (синдром Жильбера, Дабина-Джонса, Криглера-Найара, Ротора), прием антибиотиков, гормонов, противовоспалительных препаратов.

Печень не успевает «утилизировать» большие количества непрямого билирубина и переводить его в прямой. Избыточное количество непрямого билирубина скапливается в крови. Увеличивается содержание уробилина в моче, стеркобилина в кале.

  • Инфекционных воспалений печени (гепатитов), цирротических процессов, вызывающих повреждение клеток печени (гепатоцитов). В этих случаях развивается печеночно-клеточнаяжелтуха. В поврежденных клетках печени непрямой билирубин не переходит в прямой. Повышенная мембранная проницаемость гепатоцитов способствует выходу в кровь непрямого и прямого билирубина. Стеркобилин в кале уменьшается, поэтому цвет испрожнений становится светлым. Также в результате недостаточности фермента, превращающего непрямой билирубин в прямой наблюдается повышение общего билирубина в крови за счет непрямой фракции. В моче увеличивается содержание билирубина и уробилина.
  • Застойных явлений в желчных проходах, при нарушении нормального оттока вследствие закупорки протока камнями, опухолью, из-за отека при воспалении. Желчные сосуды при этом набухают, увеличивается их проницаемость, и прямой билирубин выходит прямо в кровь, возникает механическая желтуха.
  • Недостаточного поступления в организм цианокобаламина (витамина В12);
Надпеченочная желтухаПеченочно-клеточная желтухаМеханическая желтуха
Общий билирубинНорма / УвеличенУвеличенУвеличен
Неконьюгированный билирубинУвеличенНорма / УвеличенНорма
Коньюгированный билирубинНормаУвеличенУвеличен
УробилиногенУвеличенНорма / УвеличенСнижен / Отрицательный
Цвет мочиОранжево-желтыйСлабо окрашеннаТёмный ( пенистая, цвет пива)
Цвет стулаТёмныйОбесцвеченныйОбесцвеченный
Щелочная фосфатазаНормаУвеличенаУвеличен
АЛТ и АСТНормаУвеличенНорма

Подробная классификация желтух приведена в видео-обзоре:

Особенности повышения билирубина у детей

В детском возрасте желтуха появляется чаще. Это связано с тем, что у младенца наблюдается большое количество эритроцитов. После родов гемолиз идет намного быстрее, чем до родов. Обезвреживающая функция печени еще несовершенна. У ребенка определяется высокий билирубин с внешними проявлениями окраски кожи в желтушный цвет.

У детей имеются некоторые особенности обмена билирубина. Возникновение конъюгационной желтухи, вызванной неполноценным связыванием свободной фракции билирубина, приводит к накоплению его в крови. Это состояние бывает у 80% новорожденных и называется физиологической желтухой. Проявляется она после 3-х суток с момента рождения и держится около 2 недель. Желтушность постепенно распространяется на лице, туловище, руках, ногах, слизистых рта, носоглотки и конъюнктиве глаз.

Уровень билирубина становится максимальным в конце первой недели и достигает значения от 140 мкмоль/л до 240 мкмоль/л. Желтуха чаще появляется у детей, родившихся с недоношенностью. Длительность ее в этом случае может затягиваться до 4-5 недель.

Если с рождения имеется недостаточность фермента глюкуронилтрансферазы, то у детей развивается редкая болезнь под названием врожденная негемолитическая гипербилирубинемия с ядерной желтухой. Цифры билирубина в крови могут достигать 200-800 мкмоль/л. Норма содержания билирубина у новорожденного составляет 51-60 мкмоль/л.

В некоторых случаях прослеживается генетическая связь недостаточности глюкуронилтрансферазы. Нарушается захват клетками печени свободного билирубина. Непрямой билирубин держится на уровне 80-140 мкмоль/л.

У детей старшего возраста значения билирубина увеличиваются на фоне приема антибиотиков, гормональных препаратов, сульфаниламидных лекарств, неспецифических инфекций, вызывающих ОРЗ и других болезней.

Что делать для снижения билирубина

В любом случае, при появлении признаков желтушного окрашивания кожи и склер необходимо немедленно обратиться к врачу.

Важно: нельзя заниматься самолечением и применять препараты и средства народной медицины до установления причины желтухи и увеличения билирубина, особенно у маленьких детей.

В случае обнаружения инфекционного гепатита, токсических поражения печени потребуется госпитализация и лечение введением детоксикационных растворов.

Больному нужно создать достаточный питьевой режим, применять диетическое питание, ограничение физических нагрузок.

Степаненко Владимир, хирург

40,508 просмотров всего, 5 просмотров сегодня

источник