Непрямой билирубин связан с альбуминами

Распад гема — многостадийный процесс

За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.

Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.

Синтез билирубина

В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Реакции распада гемоглобина и образования билирубина

Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Строение билирубина

Выведение билирубина

Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.

Этапы метаболизма билирубина в организме

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно — и диглюкурониды . Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.

Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида
Строение билирубин-диглюкуронида
(прямой билирубин)

После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.

Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой) , попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой) , попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).

Термины «связанный«, «конъюгированный«, «свободный«, «несвязанный» отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).

Термины «прямой» и «непрямой» введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую , без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.

Превращение в кишечнике

В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена ( уробилиногена ). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.

Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена . Далее

  • малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
  • незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
  • однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин , окрашивая кал,
  • аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин .

источник

Билирубин и его фракции (общий, прямой, непрямой)

Анализ, в ходе которого определяется содержание в крови желчных пигментов и их фракций. Они являются метаболитами распада гемоглобина, и их уровень повышается при усиленном разрушении эритроцитов, нарушении функции печени и желчевыводящих путей.

Результаты исследований выдаются с бесплатным комментарием врача.

Колориметрический фотометрический метод.

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Билирубин – желтый пигмент, который является компонентом желчи и образуется в селезенке и костном мозге при распаде эритроцитов. В норме эритроциты разрушаются через 110-120 дней после выхода из костного мозга. При этом из погибших клеток высвобождается металлопротеин гемоглобин, состоящий из железосодержащей части – гема и белкового компонента – глобина. От гема отщепляется железо, которое повторно используется в качестве необходимого компонента ферментов и других белковых структур, а гемовые белки превращаются в билирубин. Непрямой (неконъюгированный) билирубин с помощью альбуминов доставляется кровью в печень, где благодаря ферменту глюкуронилтрансферазе соединяется с глюкуроновой кислотой и образует прямой (конъюгированный) билирубин. Процесс превращения водонерастворимого билирубина в водорастворимый называется конъюгацией. Связанная фракция пигмента практически не поступает в кровь и в норме экскретируется с желчью. Билирубин в просвете кишечника под действием бактерий кишечника метаболизируется и выводится с калом, придавая ему темную окраску.

Прямой билирубин назван так в связи с методикой лабораторного исследования. Данный водорастворимый пигмент непосредственно взаимодействует с реактивами (диазореактивом Эрлиха), добавленными в пробу крови. Неконъюгированный (непрямой, свободный) билирубин нерастворим в воде, и для его определения необходимы дополнительные реактивы.

В норме за сутки в человеческом организме вырабатывается 250-350 мг билирубина. Выработка более 30-35 мкмоль/л проявляется желтушностью кожных покровов и склер. По механизму развития желтухи и преобладанию фракций билирубина в крови выделяют надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) или подпеченочную (механическую, обтурационную) желтуху.

При повышенном разрушении эритроцитов (гемолизе) или нарушенном захвате печенью желчного пигмента увеличивается содержание билирубина за счет неконъюгированной фракции без повышения уровня связанного пигмента (надпеченочная желтуха). Данная клиническая ситуация наблюдается при некоторых врождённых состояниях, связанных с нарушением конъюгации билирубина, например при синдроме Жильбера.

При наличии преграды на пути выхода желчи в двенадцатиперстную кишку или нарушениях желчевыделения в крови повышается прямой билирубин, что нередко является признаком обтурационной (механической) желтухи. При обструкции желчевыводящих путей прямой билирубин попадает в кровь, а затем и в мочу. Он является единственной фракцией билирубина, способной выделяться почками и окрашивать мочу в темный цвет.

Увеличение билирубина за счет прямой и непрямой фракции указывает на заболевание печени с нарушением захвата и выделения желчных пигментов.

Повышение непрямого билирубина нередко наблюдается у новорождённых в первые 3 дня жизни. Физиологическая желтуха связана с повышенным распадом эритроцитов с фетальным гемоглобином и недостаточной зрелостью ферментных систем печени. При затянувшейся желтухе у новорождённых необходимо исключать гемолитическую болезнь и врождённую патологию печени и желчевыводящих путей. При конфликте групп крови матери и ребенка возникает повышенный распад эритроцитов малыша, что приводит к повышению непрямого билирубина. Неконъюгированный билирубин обладает токсическим действием на клетки нервной системы и может привести к повреждению головного мозга новорождённого. Гемолитическая болезнь новорождённых требует немедленного лечения.

У 1 из 10 тысяч младенцев выявляется атрезия желчевыводящих путей. Данная угрожающая жизни ребенка патология сопровождается повышением билирубина за счет прямой фракции и требует срочного хирургического вмешательства и в некоторых случаях трансплантации печени. У новорождённых также существует вероятность наличия гепатита с повышением как прямого, так и непрямого билирубина.

Изменения уровня фракций билирубина в крови с учетом клинической картины позволяют оценить возможные причины желтухи и определиться с дальнейшей тактикой обследования и лечения.

Для чего используется исследование?

  • Для дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся желтушностью кожных покровов и склер.
  • Для оценки степени гипербилирубинемии.
  • Для дифференциальной диагностики желтух новорождённых и выявления риска развития билирубиновой энцефалопатии.
  • Для диагностики гемолитической анемии.
  • Для исследования функционального состояния печени.
  • Для диагностики нарушений оттока желчи.
  • Для наблюдения за пациентом, принимающим препараты с гепатотоксическими и/или гемолитическими свойствами.
  • Для динамического наблюдения за пациентами с гемолитической анемией или патологией печени и желчевыводящих путей.

Когда назначается анализ?

  • При клинических признаках патологии печени и желчевыводящих путей (желтуха, потемнение мочи, обесцвечивание стула, зуд кожных покровов, тяжесть и боли в правом подреберье).
  • При обследовании новорождённых с выраженной и затянувшейся желтухой.
  • При подозрении на гемолитическую анемию.
  • При обследовании пациентов, регулярно употребляющих алкоголь.
  • При использовании лекарственных препаратов с вероятным гепатотоксическим и/или гемолитическим побочным действием.
  • При инфицировании вирусами гепатитов.
  • При наличии хронических заболеваний печени (цирроз, гепатит, холецистит, желчнокаменная болезнь).
  • При комплексном профилактическом обследовании пациента.

источник

Билирубин неконъюгированный: строение, формы. Повышение неконъюгированного билирубина

Билирубин, или пигмент желчный – это вещество, образовавшееся в результате расщепления гемоглобина в клетках печени. В норме его концентрация находится в диапазоне 3,4–22,2 микромолей на литр. При этом билирубин неконъюгированный составляет 96, а прямой – всего 4 процента. Увеличение его концентрации происходит в результате разрушения печеночных клеток, усиленного распада гемоглобина, сбоя оттока желчи из печени. У некоторых индивидов повышенный уровень билирубина вызван наследственными факторами.

Общая информация

В клетках печени и селезенки при расщеплении красных клеток (эритроцитов) высвобождается один из элементов крови – гемоглобин, который далее, трансформируется в билирубин. У взрослого индивида в сутки его вырабатывается около 250–350 мг. Первоначально в плазме образуется билирубин в неконъюгированной форме, связанный с альбумином (непрямой, свободный билирубин).

Он не способен просочиться через почечный барьер. В печени осуществляется переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность клеток паренхимы органа, т. е. гепатоцитов. В них непрямой билирубин подвергается химическим реакциям и преобразуется в конъюгированный, который проникает в желчный пузырь или кишечник, где он превращается в уробилиноген. Одна часть этого вещества всасывается в тонкой кишке и вновь поступает в печень и там окисляется. В толстой кишке билирубин желчи превращается в стеркобилиноген. В нижнем участке этой кишки он окисляется и приобретает коричневый оттенок и выходит с калом. Малая часть всасывается в кровь, далее в почки и выводится с уриной. Билирубин свободный попадает в мочу, если его завышенное содержание в сыворотке крови совпало с нарушением проницаемости гломерулярной мембраны.

Неконъюгированный билирубин: строение, химические свойства

В чистом виде – это кристаллическое вещество, имеющее красно-коричневую или желто-оранжевую окраску, не растворимое воде, кристаллы которого ромбоидально-призматической формы. По-другому его еще называют непрямой или надпеченочный билирубин, который подвергается конъюгации ферментами печени перед экскрецией. Перед транспортировкой, которая осуществляется плазмой, он связывается с чаще всего с альбумином.

В такой форме он переносится на иные белки. В обычных условиях связь билирубина и белка, очень прочная. Однако, жирные кислоты, ионы водорода и некоторые лекарства способны составить билирубину конкуренцию за связь с белком. Надпеченочный билирубин, благодаря своим свойствам, не фильтруется в клубочках почек и в норме не содержится в урине. Строение транс-формы неконъюгированного билирубина представлено в статье.

Диагностика

Исследование крови проводится с целью выявления негативного влияния завышенного уровня билирубина на печень.

Анализ крови определяет количество прямого, непрямого и общего билирубина. Термины «прямой» и «непрямой» вошли в обиход благодаря реакциям, с помощью которых их обнаруживают. Для выявления конъюгированного билирубина проводят реакцию Эрлиха. Имеющийся в крови пигмент вступает в реакцию с реактивом, а для определения свободного – необходимо проведение нескольких операций, так как он не растворим в воде.

Уровень неконъюгированного билирубина – это разница между общим и связанным пигментом.

Определение билирубина в урине также имеет важное диагностическое значение и является одним из самых чувствительных и специфичных тестов. В практической медицине довольно редко встречается желтуха определенного типа в чистом виде, зачастую это сочетание разных видов. Поэтому при диагностике гепатита этот момент следует учитывать. Например, при гемолитической желтухе, при которой повышается уровень непрямого билирубина, поражаются различные органы, в том числе и печень. В этом случае у пациента наблюдаются признаки паренхиматозного гепатита (в урине и в крови возрастает концентрация прямого билирубина).

Повышение свободного билирубина у новорожденных

Такая ситуация наблюдается у новорожденных в первые трое суток жизни. В связи с недостаточной зрелостью ферментов печени и усиленным распадом красных клеток крови с фетальным гемоглобином возникает физиологическая желтуха. Если такое состояние у малютки затянулось, то доктор проводит исследования по исключению врожденной патологии желчевыводящих путей и печени, гемолитической болезни.

Резус-конфликт матери и ребенка провоцирует усиленный распад эритроцитов у последнего. В результате билирубин неконъюгированный повышается. Негативные последствия такого явления заключается в ядовитом действии на клеточную ткань нервной системы, что способно привести к поражению головного мозга у новорожденного (билирубиновой энцефалопатии). Гемолитическая болезнь у новорожденных подлежит незамедлительному лечению. Кроме того, у крох выявляется гепатит как с повышенным уровнем свободного, так и прямого билирубина. Причины желтухи и выбор тактики лечения осуществляется на основании клинической картины, а также изменения уровня фракций конъюгированного и неконъюгированного билирубина. В ИНВИТРО, лаборатории которого представлены во многих городах, по доступным ценам можно сдать как анализ крови, так и урины.

Факторы, способствующие гипербилирубинемии

Зачастую повышение билирубина в крови у взрослого индивида свидетельствует о проблемах со здоровьем. Однако среди детишек его повышение не всегда есть патология. Например, у новорожденных причина такого явления физиологическая. Большинство заболеваний, при которых этот показатель сверх нормы являются приобретенными и поддаются терапии. Одним из основных факторов, влияющих на повышение неконъюгированного билирубина, считается низкий уровень белков-альбуминов в крови, а также невозможность альбумина связывать желчный пигмент в полном объеме. Такие медикаменты, как антибиотики цефалоспоринового, пенициллинового ряда, а также «Фуросемид», «Диазепам», способны провоцировать в крови подъем билирубина. Это явление связано с тем, что вещества, входящие в состав лекарства, конкурируя с пигментом, связываются с альбуминами.

Наиболее распространенными патологиями, которые протекают на фоне увеличения уровня желчного пигмента в крови, являются печеночные болезни, желчного пузыря и иных органов ЖКТ.

А также состояния, при которых происходит усиленное расщепление красных клеток крови.

Причины повышения свободного билирубина сверх нормы

Повышение неконъюгированного билирубина вызвано некоторыми патологическими процессами, протекающими в организме. Высокий выброс свободного билирубина происходит в результате гемолиза, спровоцированного такими заболеваниями, как:

  • отравление токсинами;
  • малярия;
  • генетические дефекты красных клеток крови и гемоглобина;
  • аутоиммунными процессами, в которые вовлечены красные кровяные тельца;
  • гемолитические анемии, как врожденные, так и приобретенные.

Кроме того, способствует его увеличению поражение тканей печени при следующих патологиях:

  • все виды гепатитов;
  • цирроз печени;
  • лептоспироз;
  • инфекционный мононуклеоз;
  • поражение печени в результате длительного приема некоторых медикаментов;
  • рак печени;
  • злоупотребление спиртосодержащими напитками.

Свободный билирубин сверх нормы, вызванный гемолизом

Если причина высокого билирубина связана с гемолизом, то у больного появляется надпеченочная желтуха. Дерма приобретает светло-желтый оттенок. На фоне увеличения селезенки, которое выявляется при УЗИ, возможно появление болевого синдрома в левом боку. В анализах – уменьшение количества эритроцитов, изменение их формы и размеров.

Лечение осуществляется как консервативным (ферментная и гормональная терапия, иммунодепрессанты), так и хирургическим путем. Когда на фоне болезни имеется дефект красных кровяных клеток, то доктора рекомендуют удаление селезенки. Выбор медикаментов напрямую зависит от причины патологии.

Повышение свободного билирубина, вызванное поражением тканей печени

Желтуха в этом случае проявляется желто-шафрановым цветом слизистых оболочек и дермы. Ладони приобретают красный оттенок и на них появляются так называемые сосудистые звездочки. Печень увеличивается. Кал становится бесцветным. При некоторых длительно текущих болезнях возникает варикозное расширение вен пищевода и желудка, в брюшной полости скапливается жидкость.

Непрямой билирубин

Билирубин неконъюгированный растворяется хорошо в жирах, однако он не растворим в воде. С уриной не выводится, так как не способен пройти через фильтрационную почечную систему. Норма свободного билирубина, который измеряется в микромоль на литр, находится в диапазоне от 15,4 до 17,1. Его содержание в организме, от общего количества, равно 96 процентам.

Свободный билирубин свободно пробирается в клетки, где вступает во взаимодействие с липидами клеточных мембран, добирается до митохондрий и вызывает сбой в них обменных процессов и клеточного дыхания, проникновение ионов калия сквозь клеточную мембрану, а также создание белка. Наиболее восприимчивы к высокому содержанию свободного билирубина ткани головного мозга.

Заключение

Неконъюгированный билирубин, образование которого происходит в результате распада гемоглобина, очень токсичен, легко растворяется в жирах цитолеммы. Проникая в нее, он вмешивается в процессы клеточного метаболизма и нарушает их. Из селезенки в печень он переходит вместе с альбумином, где взаимодействует с глюкуроновой кислотой. В итоге появляется водорастворимый, прямой билирубин, который обладает меньшей токсичностью.

источник