Нормы билирубина при холестазе

Печень и анализы

В результате распада эритроцитов в крови появляется особое вещество – билирубин. Его еще называют желто-красным пигментом, он является одним из главных компонентов желчи. В сыворотки крови он встречается в двух формах: прямой (связанный) или непрямой (свободный).

Диагностика заболеваний

Выяснить, что значит прямой билирубин, невозможно, если не знать, для чего необходимо это исследование. Оно нужно для оценки работы печени и диагностики ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта. Любое отклонение этого показателя от нормы свидетельствует, что в организме произошел сбой.

Если билирубин прямой повышен, то у врачей есть основания считать, что у пациента острые или хронические заболевания печени или желчнокаменная болезнь. При любых отклонениях этого показателя от нормы необходимо провести дообследование больного, чтобы безошибочно поставить диагноз и начать своевременное лечение. Обычно чрезмерно увеличенный уровень билирубина можно диагностировать и без исследований крови. Ведь он накапливается в глазном яблоке, эластичных мембранах, коже и придает им желтоватый оттенок.

Причины повышения билирубина

В большинстве случаев важно достоверно определить, что именно привело к ухудшению работы печени. Для это важно понять, что билирубин прямой повышен не может быть просто так. Поэтому без определения болезни, которая привела к этому состоянию, и назначения адекватного лечения, он не снизится.

Изменение уровня билирубина может быть вызвано несколькими причинами. Это:

1. Увеличение интенсивности гемолиза эритроцитов.
2. Нарушения в работе печени, вызванные поражением паренхимы, при этом ухудшается функция выделения билирубина.
3. Нарушение процесса оттока желчи в кишечник.
4. Выпадение важного звена, отвечающего за биосинтез билирубина.
5. Ухудшение процесса секреции прямой фракции в желчь.

Также проблемы могут быть вызваны гемолитическими анемиями. Еще одной из причин может стать малярия, дефицит витамина В12 и другие, не менее серьезные проблемы.

Ситуация, при которой билирубин прямой повышен, возникает также из-за того, что он вырабатывается в результате усиленного гемолиза. Одновременно нарушения в работе печени приводят к тому, что она не способна справиться и образовать повышенное число глюкуронидов, которые так необходимы организму.

Опасные диагнозы

Не стоит отказываться, если врач рекомендует проверить работу печени и отправляет вас сдать анализы. Билирубин прямой может помочь диагностировать ряд достаточно тяжелых болезней.

Так, его уровень будет увеличен при:

— гепатитах (как вирусной, так и токсической этиологии);

— цитомегаловирусе, который привел к инфекционному поражению печени;

— вторичном или третичном сифилисе;

Если билирубин общий и прямой повышен, то врач может заподозрить как гепатит, так и ряд других болезней. У пациента может быть рак печени, первичный цирроз, желчнокаменная болезнь. Также отклонение показателей от нормы может быть в случае токсического, лекарственного или алкогольного отравления организма.

Проблемы у беременных

Некоторые будущие мамы в последнем триместре могут узнать, что у них не очень хорошие результаты анализов. Ведь у некоторых может быть билирубин прямой повышен при беременности. Это состояние требует обязательного дообследования. Ведь увеличение этого показателя свидетельствует о нарушениях в процессе оттока желчи в печени. Это состояние называют «внутрипеченочный холестаз беременных».

Также нельзя исключать ряд заболеваний, таких как вирусный гепатит, холецистит, гемолитическую анемию. Важно вовремя их диагностировать, чтобы предупредить возможные осложнения.

Важно понимать: если прямой билирубин повышен, лечение должно быть назначено обязательно. Ведь это состояние может угрожать как нормальному течению самой беременности, так и жизни нерожденного малыша. Оно может привести к отечной форме гемолитического заболевания плода, при этом существует высокая вероятность преждевременных родов и смерти малыша внутри утробы или в первые часы после появления на свет.

Симптомы гипербилирубинемии

Нередко вопрос о необходимости проведения анализов поднимается после того, что сам человек или врач на осмотре заподозрит проблемы. Так, о том, что билирубин общий и прямой повышен, могут свидетельствовать такие симптомы, как:

— желтушность склер глаз, слизистых оболочек, кожных покровов;

— увеличение селезенки, о чем может говорить дискомфорт в области левого подреберья;

— потемнение мочи, она может стать темно-коричневого или даже черного цвета;

— вялость, повышенная утомляемость, сердцебиение, головные боли – эти признаки свидетельствуют о том, что к тканям стал хуже поступать кислород.

Такие симптомы бывают при гемолитических анемиях. Стоит отметить, что изменение цвета мочи встречается далеко не всегда. Оно может быть при разрушении эритроцитов еще внутри сосудов, а это бывает лишь при некоторых заболеваниях, например, при синдроме Маркиафава-Микели.

Но гемолитическая анемия – это не единственный фактор, который приводит к тому, что билирубин прямой повышен. Причины также кроются в нарушениях работы печени. Говорить о таких проблемах можно, если у больного:

— тошнота, дискомфорт после еды, горькая отрыжка;

— чувство тяжести в области правого подреберья, оно возникает из-за увеличения печени;

— снижение работоспособности, слабость.

Иногда может наблюдаться потемнение мочи до цвета пива или крепкого чая. При вирусных гепатитах также часто наблюдается повышение температуры.

Лечение

Пытаться самостоятельно разобраться с тем, какая должна быть проведена терапия, даже если прямой билирубин немного повышен, нельзя. Ведь избавиться от проблемы невозможно, пока не будет определена ее причина.

Также важно провести детоксикационные мероприятия. Они включают специальную диету, направленную на снижение нагрузки на гепатоциты и ферменты, отвечающие за выведение токсинов. В условиях стационара часто проводят инфузионно-трансфузионную терапию. Она предназначена для изменения состава и объема крови, внутриклеточной и межклеточной жидкости. Выбирать раствор, который будет вводиться внутривенно, может лишь врач. В ряде случаев может быть назначен раствор глюкозы, смеси аминокислот, физраствор и другие препараты.

Иногда рекомендуют проводить фототерапию, которая способствует разрушению токсического билирубина. Для снижения интоксикации врачи нередко назначают активированный уголь и гели, предназначенные для выведения токсинов, например, средство «Энтеросгель».

Так, если в результате интенсивного разрушения кровяных телец оказалось, что билирубин прямой повышен, причины такого гемолиза необходимо установить в обязательном порядке. В первую очередь необходимо разобраться, что именно к этому привело. Ведь лечить необходимо будет не последствия, а причину гемолиза. Для этого используют глюкокортикоидные гормоны, например, препаратат «Преднизолон». После устранения причины уровень билирубина снизится сам по себе.

Если к проблемам привело нарушение процесса оттока желчи, то без медикаментозного вмешательства не обойтись. Врачи в таких случаях назначают схему лечения, в которую могут входить такие средства, как «Урсосан», «Фебихол», «Церуглан», «Эрмиталь», «Папазол», «Гепабене», «Анальгин». Терапия направлена на стимуляцию оттока желчи, обезболивание. Но применять препараты без согласования с врачом не стоит. Ведь в ряде случаев необходима антибактериальная или противопаразитарная терапия.

Часто причиной появления желтушности является гепатит. В такой ситуации необходимо лечить печень. Для этого может быть назначены следующие препараты: «Эссенциале», «Метионин», «Гептрал».

Установленные нормы

Вне зависимости от возраста пациента (за исключением новорожденных) показатели должны быть в установленных пределах. Так, для общего билирубина нормы составляют от 3,4 до 17,1 мкмоль/л, при этом прямой билирубин в крови должен быть не более 4,3 мкмоль/л. Эти нормы не изменяются, они действительны как для взрослых в любом возрасте, так и для детей. При этом уровень непрямой фракции не определяется отдельно, он рассчитывается как разница в результатах анализа между количеством общего и прямого билирубина. Он не должен превышает 13,7 мкмоль/л. Увеличивается непрямой билирубин при желтушке новорожденных, гемолитических и пернициозных анемиях, синдромах Ротора, Жильбера, Криглера-Найяра.

Несколько иначе обстоит дело с малышами в возрасте до 1 месяца. В первый день жизни билирубин у крохи может быть в пределах от 24 до 149 мкмоль/л. На вторые сутки жизни норма находится в пределах 58-197. На 3-5 день билирубин может быть от 26 до 205 мкмоль/л. У доношенных детей этот показатель обычно нормализуется к двухнедельному (иногда к месячному) возрасту.

Причины гипербилирубинемии у малышей

У всех новорожденных крох количество желто-красного пигмента в крови завышено. Это обусловлено тем, что печень малышей, которые только появились на свет, работает не так, как у взрослых. Она не способна справится с билирубином, и он накапливается в организме. Именно поэтому у многих малышей его уровень увеличен.

Не стоит паниковать, это вполне нормальная ситуация, если, конечно, показатели не превышают норму, установленную для малышей такого возраста. Обычно печень перестраивается и начинает функционировать нормально уже ко второй неделе жизни, и уровень билирубина нормализуется самостоятельно.

Когда врач подозревает, что возможны проблемы, он может провести специальное исследование. Если билирубин прямой повышен у новорожденных сверх установленной нормы, то нередко рекомендуют проводить лечение в стационаре. Отказываться от рекомендованной терапии нежелательно, ведь желтушка новорожденных не так безопасна, как думают многие родители.

Возможные проблемы у малышей

В связи с тем, что печень новорожденных функционирует не так, как у взрослых, у них может быть повышен прямой и непрямой билирубин. Это может быть обусловлено следующими причинами. В процессе распада клеток крови образуется токсичный гемоглобин – гема, который начинает ферментироваться организмом и превращается в билирубин. При этом непрямая его фракция не растворяется в жидкости, а поэтому не может быть выведена с мочой. После соединения ее с различными веществами она транспортируется в печень, где преобразовывается в прямой билирубин и перемещается в желчный пузырь. У малышей этот процесс налаживается лишь спустя несколько недель после рождения. Поэтому физиологическая желтушка является вполне нормальным явлением.

Но бывают ситуации, когда уровень билирубина зашкаливает. Это достаточно опасная ситуация, ведь хроническое его повышение может стать помехой для нормального развития мозга, привести к различным психическим нарушениям, стать причиной потери слуха, зрения или даже умственной отсталости. Это обусловлено тем, что чрезмерно завышенный билирубин не дает альбумину блокировать его токсическое воздействие. А это приводит к тому, что страдает нервная система.

Лечение детей

Чрезмерно повышенный прямой билирубин в крови часто становится причиной того, что малыша начинают лечить еще в роддоме или переводят в детскую больницу. Основным методом считается фототерапия. Это освещение малыша специальным светом, который способен преобразовать токсический билирубин в безопасные формы. Они выводятся из организма в течение 12 часов с калом и мочой. У этого метода есть свои побочные эффекты, но они проходят, как только курс лечения завершается. Так, у малыша может начаться незначительное шелушение кожи, жидкий стул и появиться повышенная сонливость.

Но в ряде случаев организму для ускорения вывода билирубина требуется дополнительная помощь. В таком случае в условиях стационара назначаются капельницы с глюкозой, применяют желчегонные препараты, аскорбиновую кислоту.

Главным методом профилактики желтушки новорожденных называют грудное вскармливание. Именно молозиво оказывает легкое слабительное действие на новорожденного и способствует тому, что повышенный прямой билирубин в крови постепенно нормализуется. Но бывают ситуации, когда проблемы кроются именно в материнском молоке. В таком случае рекомендуется заменить грудное кормление смесью на несколько дней. Если уровень билирубина начнет снижаться, значит, желтушка была вызвана именно грудным молоком. Но это не является причиной для отказа от естественного вскармливания. Обычно для нормализации состояния крохи достаточно 3 дней кормления смесью, после чего можно опять прикладывать малыша к груди.

Проблемы у детей

Но увеличение количества желто-красного пигмента в крови бывает не только у новорожденных. Правда, если повышен прямой билирубин у ребенка, то его в обязательном порядке необходимо тщательно обследовать. Если малыш уже вышел из возраста новорожденности, то причины желтушности ничем не отличаются от тех, которые вызывают проблемы у взрослых.

Даже до определения причин, которые привели к повышению билирубина, важно, чтобы ребенок соблюдал правильную диету. Она способна помочь печени перерабатывать токсический билирубин и превращать его в свободную водорастворимую фракцию. Так, диета предполагает исключение всей жирной и жареной пищи, перченых продуктов, газированных напитков. Также родители должны знать, что в ситуации, когда повышен прямой билирубин у ребенка, у него заметно ухудшается самочувствие. Поэтому детоксикационные мероприятия, направленные на очищение организма малыша от токсических фракций, должны быть начаты как можно раньше.

источник

Интерпретация биохимического анализа крови при патологии печени. Часть 2. Синдром холестаза

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра, сентябрь-октябрь, 2017

М. Г. Ипатова 1,2 к.м.н., Ю. Г. Мухина 1 д.м.н., проф., П. В. Шумилов 1 , д.м.н., проф.
1 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2 Детская городская клиническая больница № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва

Ключевые слова: печень, синдром холестаза, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза, 5-нуклеотидаза, желчные кислоты, билирубин, гепатопротективные препараты
Keywords: liver, cholestatic syndrome, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltranspeptidase, leitinaminopeptidase, 5-nucleotidase, bile acids, bilirubin, hepatoprotective drugs

В статье изложены биохимические лабораторные показатели и их клиническое значение при заболеваниях печени, протекающих с синдромом холестаза. Подробно описаны механизмы действия гепатопротективных препаратов, применяемых при холестатическом синдроме.

Cиндром холестаза – нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. В клинической практике холестаз подразделяют на внутрипеченочный и внепеченочный. Внутрипеченочный холестаз характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. Внутрипеченочный холестаз обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо сочетанием указанных факторов. Длительно сохраняющийся холестаз приводит к развитию билиарного фиброза или цирроза печени [1, 2].

Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лейцинаминопептидаза (ЛАП) и 5-нуклеотидаза. Эти ферменты локализованы в эндотелии желчных протоков и эпителии синусоидов, поэтому при холестазе под влиянием компонентов желчи они переходят в кровь.

Содержание билирубина в крови прогрессивно увеличивается обычно в течение первых 3 недель холестаза, преимущественно за счет конъюгированной фракции.

Наиболее достоверным маркером холестаза является повышение сывороточной концентрации желчных кислот, однако их определение не относится к рутинным диагностическим тестам.

Помимо вышеперечисленных показателей, при холестатическом синдроме повышается уровень липидов: холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов. Однако в терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АСТ, АЛТ может быть более 10 норм.

Для пациентов с врожденными холестатическими заболеваниями важна ранняя диагностика, так как в ряде случаев для эффективного лечения достаточно заместительной терапии препаратами урсодезоксихолевой или холевой кислоты.

Щелочная фосфатаза

Референтные значения ЩФ: для новорожденных – 90–370 Ед/л; для детей до 1 года – 80–470 Ед/л, детей 1–10 лет – 65–360 Ед/л, 10–15 лет – до 440 Ед/л, старше 15 лет – до 130 Ед/л; для беременных в третьем триместре – до 250 Ед/л.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Название ЩФ получила в связи с тем, что для нее оптимальный рН – 8,6– 10,1. Фермент расположен на клеточной мембране и принимает участие в транспорте фосфора. Двухвалентные ионы, такие как Mg2+, Co2+, Mn2+, являются активаторами фермента, Zn2+ входит в структуру активного центра. Фосфаты, бораты, оксалаты подавляют активность всех форм фермента. Период полураспада фермента составляет приблизительно 7 дней. Щелочная фосфатаза содержится практически во всех органах, но максимальная ее активность выявляется в гепатобилиарной системе, костной ткани, кишечнике, плаценте, лактирующей молочной железе. Для диагностических целей чаще всего проводят определение активности костной и печеночной изоформ щелочной фосфатазы [3–5].

Костную щелочную фосфатазу продуцируют остеобласты – крупные одноядерные клетки, лежащие на поверхности костного матрикса в местах интенсивного формирования кости. Видимо, благодаря внеклеточному расположению фермента в процессе кальцификации можно проследить прямую связь между заболеванием кости и активностью фермента в сыворотке крови [6].

Активность печеночной формы фосфатазы наиболее часто повышается вследствие повреждения или деструкции гепатоцитов (печеночно-клеточный механизм) или нарушения транспорта желчи (холестатический механизм). Печеночно-клеточный механизм повышения активности щелочной фосфатазы играет ведущую роль при вирусных и аутоиммунных гепатитах, токсических и лекарственных повреждениях печени [6].

Патологические состояния, при которых повышается ЩФ, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Причины повышения уровня щелочной фосфатазы

Учитывая широкий спектр причин, вызывающих повышение ЩФ, данный фермент необходимо одномоментно смотреть с другими маркерами холестаза (5-нуклеотидазой, лейцинаминопептидазой или гамма-глютамилтранспептидазой). Уровни данных энзимов обычно повышаются параллельно с повышением уровня щелочной фосфатазы у пациентов с заболеваниями печени, но не повышены при патологии костей.

Следует отметить, что физиологическое повышение щелочной фосфатазы отмечается во время интенсивного роста (например, на первом году жизни, у подростков), у женщин в третьем триместре беременности (из-за притока плацентарной щелочной фосфатазы в кровь).

Низкий уровень ЩФ в сыворотке крови отмечается при гипотиреозе, пернициозной анемии, дефиците цинка, врожденной гипофосфатазии.

Гамма-глутамилтранспептидаза

Референтные значения γ-глутамилтранспептидазы: у детей до 1 месяца – до 163, до года – ниже 91, у женщин – 11–32, у мужчин – 18–50 МЕ.

Гамма-глутамилтранспептидаза (гаммаглутамилтрансфераза, ГГТ) катализирует перенос гамма-глутамилового остатка с гамма-глутамилового пептида на аминокислоту, другой пептид или иной субстрат. В организме человека фермент участвует в метаболизме глутатиона – пептида, состоящего из остатков глутаминовой кислоты, цистеина, глицина, который играет важную роль во многих обменных процессах [7].

Наиболее высокая активность ГГТ обнаружена в почках: в 7000 раз выше, чем в сыворотке крови. Содержание ГГТ в сыворотке крови здорового человека обычно незначительно и связано с ее экскрецией из клеток печени, где активность фермента в 200–500 раз выше. Кроме того, ГГТ содержится в клетках поджелудочной железы (в 600 раз выше, чем в сыворотке крови). Незначительная активность фермента регистрируется в кишечнике, головном мозге, сердце, селезенке, простате и скелетных мышцах. В связи с высоким содержанием ГГТ в тканях простаты, активность ГГТ у мужчин примерно на 50% выше, чем у женщин. В клетке ГГТ локализована в мембране, лизосомах и цитоплазме, причем мембранная локализация фермента характерна для клеток с высокой секреторной, экскреторной или (ре-)абсорбционной способностью.

Несмотря на то, что активность фермента наиболее высока в почках, источник сывороточной активности ГГТ – преимущественно гепатобилиарная система. Данный фермент более чувствителен к нарушениям в клетках печени, чем щелочная фосфатаза.

Как правило, при острых гепатитах активность ГГТ повышается раньше, чем активность АСТ и АЛТ. На пике заболевания активность ГГТ ниже (повышена в 2–5 раз), чем активность аминотрансфераз, и нормализуется значительно медленнее. Это позволяет использовать ГГТ для контроля за выздоровлением больного. Наиболее высокую активность ГГТ (в 5–30 раз выше референтного интервала) наблюдают при внутри- и внепеченочном холестазе. Несколько меньшие значения активности фермента регистрируют при первичных опухолях печени. При злокачественных опухолях другой локализации постепенное увеличение активности ГГТ указывает на наличие метастазов в печени. Активность ГГТ может быть использована в качестве маркера рака поджелудочной и предстательной железы, так как отражает ремиссию и рецидивы заболевания [6].

В связи с тем, что ГГT, помимо клеточной мембраны, содержится в микросомах гепатоцитов, лекарственные препараты из группы индукторов микросомального окисления способны стимулировать ее активность. К индукторам микросомальных ферментов печени относятся снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (диклофенак, парацетомол), некоторые антибиотики, гормональные препараты. Поэтому определение активности ГГТ используют для установления гепатотоксичности – она повышается в 90% случаев [6].

В большинстве случаев у таких больных в крови одновременно повышается и активность трансаминаз. Особенно чувствительна активность ГГТ к влиянию на печень длительного потребления алкоголя. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность ГГТ в сыворотке крови коррелирует с количеством принимаемого алкоголя. Тест особенно ценен для контроля лечения алкоголизма. Прекращение приема алкоголя снижает активность фермента приблизительно на 50% в течение 10 дней.

Уровень ГГТ может увеличиваться в 5–15 раз и при острых и хронических панкреатитах, а также в случаях злокачественных заболеваний поджелудочной железы. Наиболее значимые патологические состояния, вызывающие повышение ее активности, приведены ниже:

• обтурация внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков;
• заболевания печени (острые и хронические гепатиты, лекарственные поражения печени, цирроз печени, опухоли и метастазы в печень);
• панкреатиты и опухоли поджелудочной железы;
• интоксикация этанолом (даже при умеренном употреблении алкоголя).

Лейцинаминопептидаза

Референтные значения лейцинаминопептидазы в норме – 15–40 МЕ/л.

Лейцинаминопептидаза (ЛАП) – это протеолитический фермент, гидролизирующий тканевые аминокислоты от N-терминальных белков и полипептидов. Этот фермент обнаружен во всех тканях человека. Самые высокие концентрации фермента выявляются в печени (в основном в желчном эпителии), почках, тонкой кишке.

Сывороточную активность ЛАП в клинической практике определяют в основном для подтверждения синдрома холестаза. ЛАП имеет примерно такое же клиническое значение, как и щелочная фосфатаза. Однако активность ЛАП при заболеваниях костной ткани практически не меняется. Поэтому определение ЛАП используется для дифференциальной диагностики заболеваний гепатобилиарной системы и костной ткани, когда повышена активность щелочной фосфатазы. ЛАП повышается при механической желтухе, при метастазах в печень, даже в отсутствии желтухи, тогда как при других заболеваниях печени, например, при гепатите и циррозе, ее активность повышается в значительно меньшей степени.

Активность ЛАП также может повышаться при острых панкреатитах и холециститах, у больных саркоидозом, системной красной волчанкой, инфекционным мононуклеозом, при опухолях различной локализации. Активность ЛАП возрастает на поздних стадиях беременности, что связано с появлением плацентарной формы фермента в сыворотке крови [6].

5-нуклеотидаза (5-НТ)

Референтные значения 5-нуклеотидазы в норме – 2–17 МЕ/л.

5-нуклеотидаза (5-НТ) – фермент, катализирующий гидролиз нуклеотид-5-фосфатов. Фермент распространен во многих тканях организма (печень, мозг, мышцы, почки, легкие, щитовидная железа, аорта). В печени фермент присутствует в желчных канальцах, синусах и клетках Купфера. Повышение активности 5-нуклеотидазы происходит параллельно активности щелочной фосфатазы при холестазах любой локализации, но данный фермент более чувствителен к первичному и вторичному билиарному циррозу, а также к хроническому активному гепатиту [6].

Главное отличие 5-нуклеотидазы от щелочной фосфатазы – отсутствие активности при патологии костной системы.

Желчные кислоты

Референтные значения желчных кислот в норме – 2,5–6,8 мкмоль/л

Желчные кислоты (ЖК) являются надежным маркером холестаза любой этиологии (гепатиты вирусного и токсического генеза, билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, длительная подпеченочная механическая желтуха, поражение печени при алкоголизме, гепатоцеллюлярная карцинома, острый холецистит, муковисцидоз и др.). Прием некоторых групп лекарственных препаратов может влиять на концентрацию желчных кислот в крови.

Так, повышают результат теста циклоспорин, изониазид, метотрексат, рифампицин, фузидиновая кислота понижает холестирамин. При болезнях печени нарушается удаление желчных кислот из крови воротной вены, что обусловлено как поражением паренхимы, так и портокавальными шунтами. Кроме того, желчные кислоты поступают обратно в кровь из поврежденных гепатоцитов или из желчных путей при их обструкции.

С накоплением в тканях токсичных желчных кислот в настоящее время связывают развитие кожного зуда при синдроме холестаза. Выраженность его может быть разной: от эпизодического, не замечаемого пациентом, до тяжелого, инвалидизирующего (например, при первичном билиарном циррозе).

На генетические дефекты синтеза ЖК приходится приблизительно 1–2% холестатических заболеваний (например, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз или болезнь Байлера, дефект амидирования желчных кислот, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот др.) [8].

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (в англоязычной литературе – Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis – PFIC, ПСВХ) представляет собой группу аутосомно-рецессивных заболеваний, которые манифестируют у новорожденных либо в раннем детском возрасте и приводят к формированию цирроза печени в течение, как правило, первого десятилетия жизни (табл. 2).

Таблица 2. Основные характеристики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза и врожденного нарушения синтеза желчных кислот (А.В. Дегтярева, 2016)

В табл. 3 приведены биохимические показатели при разных формах холестаза [5].

Таблица 3. Лабораторные показатели разных форм холестаза.

Примечание: ЩФ – щелочная фосфатаза, ЛАП – лейтиаминопептидаза, ГГТ – гамма-глютмилтранспептидаза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ГлДГ – глутаматдегидрогеназа.

При некоторых холестатических заболеваниях печени, обусловленных дефектом синтеза желчных кислот, уровень ГГТ в сыворотке крови может быть низким или в пределах референтных значений (например, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот).

К дополнительным маркерам холестаза относятся билирубин, холестерин, фосфолипиды и β-липопротеиды. Однако эти показатели могут рассматриваться как маркеры холестаза только при их одновременном повышении с другими биохимическими показателями (ЩФ, ГГТ, 5-НТ, ЛАП).

При выраженном холестазе уровень холестерина может повышаться до 2–4 норм и выше. В свою очередь изолированное повышение холестерина имеет другие причины и не свидетельствует о наличии холестаза у пациента. Учитывая тот факт, что холестерин синтезируется в печени, в случае тяжелой печеночноклеточной недостаточности даже выраженный холестаз может не сопровождаться повышением холестерина (чаще отмечается его снижение в рамках гепатодепрессивного синдрома).

Билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации общего билирубина в сыворотке крови у новорожденных детей на первые сутки жизни – до 68 мкмоль/л, у взрослых – 3,4–20,5 мкмоль/л.

Исследование уровня общего билирубина и его фракций проводят для дифференциальной диагностики желтух. В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в сыворотке крови – неконъюгированный (непрямой) или конъюгированный (прямой), гипербилирубинемию классифицируют как неконъюгированную и конъюгированную, соответственно.

Гипербилирубинемия характерна для многих наследственных заболеваний обмена веществ (дефицит α1-антитрипсина, галактоземия, тирозинемия, болезнь Байлера, пероксисомные заболевания, болезнь Ниманна–Пика и др.).

Прямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения содержания прямого билирубина в сыворотке крови – 0–0,2 мг/дл или 0–3,4 мкмоль/л.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция печеночных клеток, нарушается экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать глюкурониды билирубина, вследствие чего количество непрямого билирубина в крови также увеличивается [5].

При механической желтухе нарушено выделение желчи, что приводит к резкому увеличению содержания прямого билирубина в крови. Несколько повышается в крови и концентрация непрямого билирубина. При гемолитической желтухе содержание прямого билирубина в крови не изменяется.

Преимущественно прямая гипербилирубинемия.

1. Нарушение экскреции билирубина в желчь.
   А. Наследственные нарушения.
   • Синдром Дабина–Джонсона.
   • Синдром Ротора.
   • Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз.

   Б. Приобретенные нарушения.

   • Поражение паренхимы печени (например, при вирусном или лекарственном гепатите, циррозе печени).
   • Прием некоторых препаратов (пероральные контрацептивы, андрогены, хлорпромазин).
   • Алкогольное поражение печени.
   • Сепсис.
   • Послеоперационный период.
   • Парентеральное питание.
   • Холестаз беременных.
2. Патология желчных протоков.
   • Пороки развития желчных путей (стриктуры, атрезия, кисты желчных протоков).
   • Билиарный цирроз печени (первичный или вторичный).
   • Первичный склерозирующий холангит.
   • Болезнь Кароли (врожденное расширение желчных протоков).
   • Холедохолитиаз.
   • Злокачественные новообразования (холангиокарцинома, рак фатерова соска).
   • Гельминтозы (печеночные трематодозы, аскаридоз).

   Б. Сдавление.

   • Злокачественные новообразования (рак поджелудочной железы, лимфомы, метастазы в лимфатические узлы ворот печени).
   • Воспаление (панкреатит).

Непрямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови – менее 3,4–17,1 мкмоль/л.

Исследование непрямого билирубина (НБ) играет важнейшую роль в диагностике гемолитических анемий. Повышение концентрации НБ при гемолитической анемии обусловлено интенсивным его образованием вследствие гемолиза эритроцитов, и печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества глюкуронидов билирубина. Содержание непрямого билирубина повышается при желтухе новорожденных, синдромах Жильбера, Криглера–Найяра. При перечисленных синдромах нарушена конъюгация непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой.

Преимущественно непрямая гипербилирубинемия.

1. Повышенное образование билирубина.
   • Гемолиз.
   • Неэффективный эритропоэз.
   • Талассемия.
2. Сниженный захват билирубина в печени.
   • Длительное голодание.
   • Сепсис.
   • Конкурентная связь белков с лекарствами.
3. Нарушение коньюгации билирубина.
   А. Наследственная недостаточность глюкуронилтрансферазы.
   • Синдром Жильбера.
   • Синдром Криглера–Найяра I типа.
   • Синдром Криглера–Найяра II типа.

   Б. Физиологическая желтуха новорожденных.
   В. Приобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы.

   • Прием некоторых препаратов (например, хлорамфеникола).
   • Желтуха, связанная с грудным вскармливанием.
   • Гипотиреоз.
   • Поражение паренхимы печени (гепатиты, цирроз).

У пациентов с холестазом и гепатобилиарными заболеваниями глюкораниды билирубина способны прочно связываться с альбумином в сыворотке крови. Таким образом, период полураспада этой фракции билирубина вместо 4-часового распада становится равен полураспаду альбумина (14–20 дней)! Это не связано с состоянием печени.

Гепатопротекторные препараты, применяемые при синдроме холестаза, представлены в табл. 4 [10].

Таблица 4. Эффективность гепатопротекторов при синдроме холестаза (по С. В. Морозову с соавт., 2011 и Н. Б. Губергриц, 2012)

Примечание: (+) – положительный терапевтический эффект; (-) – эффект отсутствует.

Механизмы действия гепатопротекторных препаратов при синдроме холестаза

Адеметионин эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК – повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.

Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации ЖК почками, облегчает их прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин понижает выраженность кожного зуда, улучшает биохимические показатели (уровень прямого билирубина, активность ЩФ, аминотрансфераз и др). Разрешен при внутрипеченочном холестазе беременных в III триместре [2; 11; 12].

Побочные действия: гастралгия; диспепсия; изжога; бессонница, аллергические реакции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В12); 1-й и 2-й триместры беременности; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет из-за отсутствия исследований по эффективности и безопасности.

В случае клинической необходимости назначения адеметионина в детской практике вопрос решается через консилиум или при разрешении локального этического комитета при информированном согласии родителей. Наши клинические наблюдения за детьми показали положительный эффект от применения адеметионина в виде снижения ЩФ, ГГТ, нормализации АЛТ и АСТ. Ни у одного из наблюдаемых нами пациентов не было отмечено каких-либо побочных эффектов. Детям до 10 кг назначается 50–100 мг/сут, от 10 до 20 кг 100– 200 мг/сут, выше 20 кг – 200–400 мг/сут [13].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – нетоксичная, третичная, гидрофильная желчная кислота, которая стимулирует билиарную секрецию ЖК и других органических анионов (например, глюкоронидов билирубина, конъюгатов глутатиона) и предотвращает индуцированный гидрофобными ЖК холестаз.

УДХК стимулирует экспрессию транспортных белков, необходимых для билиарной секреции в гепатоците, а также продвижение и включение транспортных молекул в каналикулярную мембрану. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков [2; 14; 15].

Побочные действия: неоформленный стул; аллергические реакции; при лечении первичного билиарного цирроза очень редко – острые боли в правой верхней части живота. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза очень редко – декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни; нефункционирующий желчный пузырь; острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника; цирроз печени в стадии декомпенсации; выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы.

Важно отметить, что согласно рекомендациям EASL и РГА УДХК является препаратом выбора при практически любых заболеваниях, протекающих с синдромом холестаза (табл. 5) [2].

Таблица 5. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по применению УДХК при холестазах (по В. Т. Ивашкину с соавт., 2015)

Для ускорения нормализации лабораторных показателей и уменьшения клинических проявлений холестаза целесообразно комбинированное лечение адеметионином (предпочтительно в парентеральной форме) с УДХК.

Все больные с холестазом должны принимать препараты кальция и витамин D перорально в качестве составной части программы по предупреждению остеопороза. В случаях выраженного холестаза при наличии стеатореи или доказанном низком уровне жирорастворимых витаминов следует назначить витамины А, Е и К per os [2].

источник