Билирубиновый обмен у плода и новорожденного
У плода и новорожденного метаболизм билирубина имеет особенности, которые при определенных условиях способствуют накоплению пигмента в крови и облегчают его проникновение в ткани.
Этот возрастной период характеризуется повышенным образованием билирубина из эритроцитов с фетальным гемоглобином из-за меньшей продолжительности их жизни (70-80 дней) и из незрелых эритроцитов в костном мозге (нормобластов, ретикулоцитов и др.).
Во внутриутробном периоде развития билирубин практически не подвергается конъюгации, что в настоящее время объясняют отсутствием в печени плода лигандина и Z-протеина, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением активности ферментов уридиндифосфодегидрогеназы и глюкуронилтрансферазы гормонами беременных. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из организма плода, является плацента. Концентрация билирубина в плазме плода низкая. Благодаря концентрирующей способности плаценты гемолитическая болезнь не сопровождается значительным повышением билирубина в плазме крови, даже при тяжелой отечно-анемичной форме заболевания. Для конъюгированного (прямого) билирубина плацента непроницаема в обоих направлениях, в связи с чем при фетальном гепатите у плода можно наблюдать желтушное прокрашивание околоплодных вод, оболочек последа и кожи.
После рождения в крови ребенка нарастает содержание билирубина в связи с транзиторной неспособностью печени новорожденных к конъюгации. В активизации ферментов глюкуронизации после родов определенную роль играют выпадение тормозящих влияний гормонов беременности и накопление в крови неконъюгированного билирубина.
«Запуск» системы конъюгации билирубина (образование лигандина и Z-протеина, активизация ферментов уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы, глюкуронилтрансферазы гепатоцита и билирубинглюкуронилтрансферазы желчных канальцев) происходит в норме за период от нескольких часов до нескольких дней после рождения. Однако активность конъюгирующей системы печени нарастает медленно и достигает уровня взрослых к концу 3-4-й недели жизни. Вместе с тем в первые 3 дня жизни у здоровых доношенных детей только из эритроцитов образуется 410 мкмоль/л, или 24 % билирубина. В действительности же в период максимума физиологической желтухи количество билирубина составляет 103-131 мкмоль/л. Это свидетельствует о выведении печенью новорожденного неконъюгированного билирубина.
Из-за недостаточной активности фермента билирубинглюкуронилтрансферазы, участвующего в превращении билирубин-моноглюкуронида (МГБ) в билирубин-диглюкуронид (ДГБ), концентрация ДГБ в желчи новорожденных гораздо ниже, чем у взрослых, и преобладает МГБ.
Экскреторная функция печени у новорожденных значительно снижена из-за анатомической незрелости экскреторной системы: желчные капилляры узки, и количество их уменьшено. Упомянутые особенности предрасполагают к развитию холестазов (например, «синдром сгущения желчи» при гемолитической болезни новорожденных). Экскреторная функция печени новорожденных достигает элиминирующей способности печени взрослых к концу 1-го месяца жизни.
Группы желтух: врожденные и приобретенные. Классы желтух гемолитические, конъюгационные, обтурационные и смешанные.
Гемолитические желтухи (гиперпродукция билирубина). Клиника: анемия, ретикулоцитоз, увелиение селезенки, непрямая гипербилирубинемия.
Врожденные ГЖ:
Наследственный микросфероцитоз (анемия Минковского-Шафара). Диагностика: родословная, мазок переферической крови с кривой Прайс-Джонса (малый диаметр, толщина эритроцитов, индекс сферичности, объем эритроцита, концентрация гемоглобина, осмотическая резистентность). Клиника возникает только при кризе.
Эритроцитарные энзимодефициты (дефицит глюкозо-6-дегидрогеназы)
Гемоглобинопатии — дефект структуры (серповидноклеточная анемия) и синтеза глобина (талассемия)
Приобретенные ГЖ: гемолит.б-нь новорожденных, гемолитическая анемия в результате кровоизлияния, кефалогематомы, синдром заглоченной крови, лекарственная гемолитическая желтуха (викасол), полицитемия новорожденный (желтеет в первые 2 дня, цианоз, одышка, склонность к судорогам, гемоглобин более 220 г/л), вит.Е дефицитная анемия.
Конъюгационные желтухи: клиника — отсутствие анемии, увеличение печени, селезенки, ретикулоцитоз.
Врожденные:
Синдром Жильбера — аутосомно-доминантное наследование, уменьшается захват билирубина в гепатоцитах, умеренная желтуха, ядерной желтухи нет, в крови увеличен непрямой билирубин.
Синдром Криглера-Надьяра — первый тип — уменьшение или второй — отсутствие глукуронил трансферазы в печени. Типична ядерная желтуха. Бесцветная желчь, стул. Лечение неэфективно.
Синдром Ариаса-Люцея-Дризкола — транзиторный неонатологический дефицит глукуронилтрансферазы. Наследуется по аутосомно-рециссивному типу, сыворотка крови матери содержит ферменты, которые тормозят ферменты печени ребенка. М.б ядерная желтуха.
Синдром Дубина-Джонса и Ротора — аутосомно-рециссивный тип, возникает редко, нарушается выделение билирубина из гепатоцитов, увеличивается непрямой билирубин, печень, повышенное содержание копропорфирина в моче.
Желтуха при галактоземии. Клиника — желтуха, срыгивание, рвота, вздутие живота, диарея, отсутствие прибавки массы, гипогликемия, увеличение печени и селезенки, галактозурия, гипогликемия, снижение активностиферментов эритроцитов, на 3 нед. — катаракта, цирроз печени. При переводе на смеси без лактозы признаки исчезают.
Приобретенные конъюгационные:
Желтуха от материнского молока — проявляется на 1 нед., билирубин не выше 250 мколь/л, ядерной желтухи нет, причина — в молоке много прегнандиолов и триглицеридов, которые конкурируют с билирубином. Лечение: прервать кормление грудью на несколько дней.
Желтуха при инфекционном гепатите — желтушность с сероватым оттенком, повышенная активность ферментов цитолиза, повышен альфа-фетопротеин, повышен прямой билирубин, увеличена печень, плохая прибавка массы, субфебрилитет.
Холестатические желтухи: клиника: ранняя, стойкое постнатальное обесцвечивание стула.
Наследственные:
Муковисцидоз (мекониальная форма)
Синдром Мак-Элфреша (врожденный семейный несистемный холестаз)
Семейный холестаз
Приобретенные:
Синдром сгущения желчи (желтуха с зеленоватым оттенком)
Обструкция желчных путей при врожденном гепатите
Сдавление опухолью, кистой
Кишечная непроходимость
Смешанные желтухи: сепсис, неонатальная инфекция (сифилис, токсоплазмоз, цитомегаловирус).
Лечение: см. вопрос №73.
источник
Обмен билирубина у новорождённого имеет ряд особенностей.
Повышенное образование билирубина у новорождённых связано с разрушением фетального (плодового) гемоглобина, который в огромном количестве выбрасывается в кровоток ребёнка во время родового акта, и транзиторной неспособностью печени новорождённых к конъюгации (связыванию). «Запуск» системы конъюгации билирубина происходит в норме за период от нескольких часов до нескольких дней после рождения. Активность конъюгирующей системы печени нарастает медленно и достигает уровня взрослых к концу 3-4-й недели жизни.
В организме любого человека постоянно происходит обмен билирубина. Билирубин образуется преимущественно вследствие распада гемоглобина в стареющих эритроцитах. В норме при этом образуется около 80-85% билирубина в сутки. Около 15-20% билирубина образуется из других источников (в костном мозге, печени). При разрушении эритроцитов, достигших окончания нормального срока своего существования — приблизительно 120 сут, высвобождается гемоглобин, от которого вначале отделяется глобин, а из оставшейся небелковой части молекулы (гема) в результате биохимических превращений образуется билирубин, который получил название свободного, или непрямого, билирубина. Эта форма билирубина является жирорастворимой. Непрямой билирубин в кровяном русле связывается с белками (альбуминами) и в таком виде транспортируется в печень. В печени непрямой (свободный) билирубин захватывается клетками печени (гепатоцитами) и превращается в другую форму билирубина, связанную с ферментами. Данная фракция билирубина меняет свои свойства, становится водорастворимой, носит название связанной, или прямой, фракции — прямой билирубин. Этот билирубин выводится из печени в желчный пузырь и в дальнейшем поступает в кишечник, окрашивая стул в тёмный цвет. Небольшая часть прямого (связанного) билирубина поступает в общий кровоток и выводится из организма через почки, придавая моче желтоватый оттенок. Билирубин является пигментом, его свободная фракция имеет яркий оттенок жёлтого, а связанная фракция имеет грязно-жёлтый цвет.
Экскреторная функция печени при рождении ребёнка значительно снижена из-за анатомической незрелости экскреторной системы: желчные капилляры узки, количество их уменьшено. Экскреторная функция печени новорождённых достигает элиминирующей способности печени взрослых к концу первого месяца жизни.
Своеобразие кишечного метаболизма желчных пигментов у новорождённых способствует частичному возвращению неконъюгированного билирубина в кровь и увеличению или сохранению гипербилирубинемии.
У новорождённых 80-90% билирубина представлено непрямой (свободной) фракцией.
источник
Особенности обмена билирубина у новорожденных.
Источниками билирубина в организме являются: гемоглобин (75-85%), миоглобин (10-20%), цитохром (2,5%) и пероксидаза (2,5%). Непрямой билирубин у новорожденных образуется в больших количествах, поскольку абсолютное количество эритроцитов у них выше, а срок жизни эритроцитов с фетальным гемоглобином короче. Одновременно в катаболическую фазу обмена повышено образование непрямого билирубина из неэритроцитарных источников. Плацента для билирубина проницаема только в одном направлении — от плода к матери. Прямой билирубин через плаценту не проникает.
Непрямой билирубин в основном поступает в кровь, где при рН 7,4 соединяется с альбуминами, частично с α1 и α2 глобулинами. Образуется коллоидный раствор — билирубино-альбуминовый комплекс. У здоровых новорожденных детей альбуминсвязывающая функция плазмы достаточная, однако, при ацидозе, гипогликемии, гипоксемии, гиперосмолярности и гипотермии эта функция значительно ослабевает. Кроме того, абсолютное количество альбумина снижено в связи с преобладанием процессов катаболизма и недостаточным поступлением белка. Активность белков транспортной системы снижена у детей с задержкой внутриутробного развития, недоношенных и родившихся в асфиксии. Из крови непрямой билирубин поступает частично в печень, а также в межклеточное пространство, в котором он также как и в плазме находится в связанном с альбумином состоянии. Концентрация билирубина в крови и в межклеточном пространстве приблизительно равна. В печеночной клетке в результате ряда энзиматических превращений к молекуле непрямого билирубина присоединяются 2 молекулы глюкуроновой кислоты и образуется прямой билирубин. Связь непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой у новорожденных непрочная. Непосредственным источником глюкуроновой кислоты является ее активная форма урединдифосфоглюкуроновая кислота (УДФ). В конечной фазе молекула глюкуроновой кислоты переносится с помощью фермента глюкуронилтрансферазы и соединяется с билирубином. У новорожденных снижен захват непрямого билирубина гепатоцитами, низка активность глюкуронилтрансферазы и уридинфосфоглюкозодегидрогеназы, недостаточна экскреция билирубина из гепатоцита.
Прямой билирубин выделяется печеночными клетками в желчные капилляры и по желчевыводящим путям поступает в 12-ти перстную кишку. Скорость выделения пузырной желчи у новорожденных в 6 раз меньше таковой у взрослых. В свою очередь, замедленное поступление желчных кислот в кишечник по принципу обратной связи стимулирует их синтез. Следует отметить, что сниженная экскреторная функция печени, узкие и извитые печеночные ходы, создают условия для застоя желчи.
Билирубин-диглюкуронид в кишечнике частично (30%) расщепляется на глюкуроновую кислоту и непрямой билирубин, который всасывается и поступает в кровь. У новорожденных всасывание восстановленного непрямого билирубина в кровь повышено, что связано с высокой активностью β-глюкуронидазы.
Таким образом, в периоде новорожденности физиологическая гипербилирубинемияявляется следствием совокупности следующих факторов:
— повышенного образования билирубина, в основном из-за укороченной жизни эритроцитов;
— пониженной функциональной способности печени к захвату глюкоронидов и экскреции билирубина гепатоцитами;
— повышенной реабсорбции неконъюгированного билирубина из кишечника в связи с высокой активностью в его стенке β-глюкуронидазы;
— поступления части крови из кишечника, минуя печень, через венозный проток в нижнюю полую вену (Шабалов Н.П., 2006 г.).
Гипербилирубинемия у новорожденных может быть обусловлена и назначением ряда лекарственных препаратов: антибиотиков, глюкокортикоидов.
источник
Обмен билирубина в норме. Нарушения метаболизма при патологиях
В диагностике заболеваний печени большую роль играет определение обмена билирубина. В норме этот пигмент должен полностью перерабатываться и обезвреживаться гепатоцитами (печеночными клетками). Чтобы выявить нарушения метаболизма этого вещества, врачи назначают анализ крови на желчные пигменты. Это исследование может многое сказать о состоянии печени, а также позволяет определить причину желтухи. Далее мы рассмотрим особенности обмена билирубина в норме и патофизиологию печени.
Что такое билирубин
Билирубин относится к желчным пигментам. Он имеет желтый цвет. Это связано с тем, что его молекулы поглощают волны света желтого спектра. Цвет желчи связан с наличием в ней этого пигмента.
Чистый (непрямой) билирубин представляет собой твердое соединение. Он плохо растворяется в жидкостях и токсичен для организма. Обмен билирубина в норме происходит в печеночных клетках. Там он обезвреживается и становится растворимым. При нарушениях функции печени метаболизм этого пигмента нарушается, что приводит к пожелтению кожи.
Схема обмена билирубина
Рассмотрим особенности обмена билирубина в норме. Это вещество образуется из красных кровяных телец. Клетки ретикулярно-эпителиальной системы (макрофаги) поглощают старые эритроциты, а затем перерабатывают их. Гемоглобин распадается на гем и аминокислоты. На них воздействуют специальные соединения: гидролазы и оксидазы.
Аминокислоты быстро выводятся из организма. А гем преобразуется в чистый (непрямой) билирубин. Этот пигмент выходит из макрофагов и связывается с кровяными белками. Они доставляют его в печень, где и начинается процесс метаболизма. Обмен билирубина в норме состоит из нескольких этапов:
- Чистый билирубин попадает в гепатоциты и вступает в реакцию связывания с глюкуроновой кислотой. Пигмент становится водорастворимым и теряет свою токсичность.
- Затем одна часть билирубина поступает в желчь, а другая — в кровоток. Та часть желчного пигмента, которая циркулирует в крови, называется непрямым билирубином.
- Далее он оказывается в кишечнике. Здесь билирубин участвует в расщеплении жиров. Пигмент также вступает в реакцию с ферментами поджелудочной железы. Под их воздействием билирубин превращается в уробилиноген. Часть этого соединения поступает с кровотоком обратно в печень. Там оно снова подвергается метаболизму. Другая часть превращается в уробилин и стеркобилин. Уробилин выводится почками и придает желтый цвет моче. Стеркобилин выходит из организма через кишечник. Это пигмент, который окрашивает кал в коричневый цвет.
Нормальный уровень билирубина
Обмен билирубина в норме происходит довольно быстро. В печени он постоянно преобразуется из непрямой формы в прямую. Как мы уже упоминали, чистый (непрямой) билирубин образуется сразу же из эритроцитов и поступает в кровоток, чтобы достигнуть печени. Его уровень в крови не должен превышать 17 мкмоль/л.
Что касается растворимого (прямого) билирубина, то нормы анализа допускают его содержание в крови не более 2,5 мкмоль/л.
Также в исследовании крови на желчные пигменты определяют общий билирубин. Его содержание в норме должно быть около 20 мкмоль/л.
Обмен билирубина в норме и при патологии сильно отличается. Различные заболевания приводят к ухудшению метаболизма этого вещества и повышению его содержания в крови. Это называется гипербилирубинемией. Такое состояние всегда сопровождается окрашиванием кожи в желтый цвет.
Однако не всегда желтоватая окраска кожи связана с увеличением уровня желчных пигментов. Такой цвет эпидермиса может быть вызван гипервитаминозом А, болезнями щитовидной или поджелудочной железы. Однако при нарушениях пигментного обмена в желтый цвет окрашивается не только кожа, но и белки глаз, что является отличительным признаком таких патологий.
Возможные причины отклонений
На обмен билирубина могут негативно повлиять следующие виды патологий:
- Гемолитические заболевания. При таких нарушениях происходит очень быстрый распад эритроцитов (гемолиз). В результате образуется чрезмерное количество непрямого билирубина, которое печень не успевает перерабатывать. Повышенный гемолиз отмечается при анемии, инфекционных заболеваниях, отравлениях. К ускоренному распаду эритроцитов могут привести наследственные болезни: синдром Ротора, Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонса, а также прием гормональных и антибактериальных лекарств. Обмен билирубина в норме и при желтухах гемолитического происхождения резко отличается. Поэтому уровень печеночных пигментов в крови может во много раз превышать референсные значения.
- Повреждение клеток печени вследствие гепатита или цирроза. В этом случае гепатоциты не могут полноценно перерабатывать непрямой билирубин. У человека отмечается пожелтение кожи и склер, каловые массы приобретают светлый оттенок из-за дефицита стеркобилина. В крови возрастает уровень общего билирубина за счет его непрямой фракции.
- Застой желчи. Такое нарушение возникает при закупорке желчных протоков камнями или опухолями, а также из-за отека при воспалительных процессах. Прямой билирубин просачивается в кровь. Эту патологию называют механической желтухой.
- Авитаминоз В12. Цианокобаламин (витамин В12) необходим для нормальной работы системы кроветворения. При его дефиците возникает анемия, которая сопровождается распадом эритроцитов и повышением уровня непрямого билирубина в крови.
Особенности обмена пигмента у детей
В норме обмен билирубина у детей несколько отличается от метаболизма у взрослого человека. У грудничков еще слабо сформирован печеночный фермент глюкуронилтрансфераза, поэтому у 80 % новорожденных отмечается повышение билирубина. Такую желтуху называют физиологической. Она чаще отмечается у недоношенных детей. Уровень билирубина может достигать 140-240 мкмоль/л. В первые дни жизни это не является патологией. В норме содержание печеночных пигментов нормализуется в течение первых 2 недель жизни.
Однако следует помнить, что желтуха у новорожденных может быть связана с наследственными гемолитическими заболеваниями. В этом случае уровень билирубина не снижается и продолжается оставаться высоким.
У более старших детей высокий уровень пигмента чаще всего связан с инфекционными болезнями, а также с приемом гормонов, антибиотиков и сульфаниламидов.
Как снизить показатели
Если у человека повышен билирубин, то снизить его народными методами невозможно. Признаком увеличения содержания печеночных пигментов является окраска кожи и белков глаз в желтый цвет. В этом случае нужно немедленно обращаться к врачу, так как вылечить гипербилирубинемию в домашних условиях нельзя.
Выбор метода лечения зависит от причины повышения билирубина. Если отклонения в анализе связаны с нарушениями функции печени, то нередко требуется госпитализация пациента. При циррозе и гепатитах больному ставят детоксикационные капельницы, назначают гепатопротекторы и строгую диету. При механической желтухе показано хирургическое лечение, так как необходимо устранить причину закупорки желчных протоков.
При дефиците витамина В12 проводят курс инъекций препаратов с цианокобаламином. Лечение гемолитической желтухи является сложной задачей. Многие заболевания, сопровождающиеся повышенным гемолизом, носят наследственный характер и до конца не излечиваются. Пациентам делают переливание эритроцитарной массы, в тяжелых случаях показана операция по удалению селезенки.
источник