Обмен билирубина в организме желтухи

Обмен билирубина в норме. Нарушения метаболизма при патологиях

В диагностике заболеваний печени большую роль играет определение обмена билирубина. В норме этот пигмент должен полностью перерабатываться и обезвреживаться гепатоцитами (печеночными клетками). Чтобы выявить нарушения метаболизма этого вещества, врачи назначают анализ крови на желчные пигменты. Это исследование может многое сказать о состоянии печени, а также позволяет определить причину желтухи. Далее мы рассмотрим особенности обмена билирубина в норме и патофизиологию печени.

Что такое билирубин

Билирубин относится к желчным пигментам. Он имеет желтый цвет. Это связано с тем, что его молекулы поглощают волны света желтого спектра. Цвет желчи связан с наличием в ней этого пигмента.

Чистый (непрямой) билирубин представляет собой твердое соединение. Он плохо растворяется в жидкостях и токсичен для организма. Обмен билирубина в норме происходит в печеночных клетках. Там он обезвреживается и становится растворимым. При нарушениях функции печени метаболизм этого пигмента нарушается, что приводит к пожелтению кожи.

Схема обмена билирубина

Рассмотрим особенности обмена билирубина в норме. Это вещество образуется из красных кровяных телец. Клетки ретикулярно-эпителиальной системы (макрофаги) поглощают старые эритроциты, а затем перерабатывают их. Гемоглобин распадается на гем и аминокислоты. На них воздействуют специальные соединения: гидролазы и оксидазы.

Аминокислоты быстро выводятся из организма. А гем преобразуется в чистый (непрямой) билирубин. Этот пигмент выходит из макрофагов и связывается с кровяными белками. Они доставляют его в печень, где и начинается процесс метаболизма. Обмен билирубина в норме состоит из нескольких этапов:

1. Чистый билирубин попадает в гепатоциты и вступает в реакцию связывания с глюкуроновой кислотой. Пигмент становится водорастворимым и теряет свою токсичность.
2. Затем одна часть билирубина поступает в желчь, а другая — в кровоток. Та часть желчного пигмента, которая циркулирует в крови, называется непрямым билирубином.
3. Далее он оказывается в кишечнике. Здесь билирубин участвует в расщеплении жиров. Пигмент также вступает в реакцию с ферментами поджелудочной железы. Под их воздействием билирубин превращается в уробилиноген. Часть этого соединения поступает с кровотоком обратно в печень. Там оно снова подвергается метаболизму. Другая часть превращается в уробилин и стеркобилин. Уробилин выводится почками и придает желтый цвет моче. Стеркобилин выходит из организма через кишечник. Это пигмент, который окрашивает кал в коричневый цвет.

Нормальный уровень билирубина

Обмен билирубина в норме происходит довольно быстро. В печени он постоянно преобразуется из непрямой формы в прямую. Как мы уже упоминали, чистый (непрямой) билирубин образуется сразу же из эритроцитов и поступает в кровоток, чтобы достигнуть печени. Его уровень в крови не должен превышать 17 мкмоль/л.

Что касается растворимого (прямого) билирубина, то нормы анализа допускают его содержание в крови не более 2,5 мкмоль/л.

Также в исследовании крови на желчные пигменты определяют общий билирубин. Его содержание в норме должно быть около 20 мкмоль/л.

Обмен билирубина в норме и при патологии сильно отличается. Различные заболевания приводят к ухудшению метаболизма этого вещества и повышению его содержания в крови. Это называется гипербилирубинемией. Такое состояние всегда сопровождается окрашиванием кожи в желтый цвет.

Однако не всегда желтоватая окраска кожи связана с увеличением уровня желчных пигментов. Такой цвет эпидермиса может быть вызван гипервитаминозом А, болезнями щитовидной или поджелудочной железы. Однако при нарушениях пигментного обмена в желтый цвет окрашивается не только кожа, но и белки глаз, что является отличительным признаком таких патологий.

Возможные причины отклонений

На обмен билирубина могут негативно повлиять следующие виды патологий:

1. Гемолитические заболевания. При таких нарушениях происходит очень быстрый распад эритроцитов (гемолиз). В результате образуется чрезмерное количество непрямого билирубина, которое печень не успевает перерабатывать. Повышенный гемолиз отмечается при анемии, инфекционных заболеваниях, отравлениях. К ускоренному распаду эритроцитов могут привести наследственные болезни: синдром Ротора, Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонса, а также прием гормональных и антибактериальных лекарств. Обмен билирубина в норме и при желтухах гемолитического происхождения резко отличается. Поэтому уровень печеночных пигментов в крови может во много раз превышать референсные значения.
2. Повреждение клеток печени вследствие гепатита или цирроза. В этом случае гепатоциты не могут полноценно перерабатывать непрямой билирубин. У человека отмечается пожелтение кожи и склер, каловые массы приобретают светлый оттенок из-за дефицита стеркобилина. В крови возрастает уровень общего билирубина за счет его непрямой фракции.
3. Застой желчи. Такое нарушение возникает при закупорке желчных протоков камнями или опухолями, а также из-за отека при воспалительных процессах. Прямой билирубин просачивается в кровь. Эту патологию называют механической желтухой.
4. Авитаминоз В12. Цианокобаламин (витамин В12) необходим для нормальной работы системы кроветворения. При его дефиците возникает анемия, которая сопровождается распадом эритроцитов и повышением уровня непрямого билирубина в крови.

Особенности обмена пигмента у детей

В норме обмен билирубина у детей несколько отличается от метаболизма у взрослого человека. У грудничков еще слабо сформирован печеночный фермент глюкуронилтрансфераза, поэтому у 80 % новорожденных отмечается повышение билирубина. Такую желтуху называют физиологической. Она чаще отмечается у недоношенных детей. Уровень билирубина может достигать 140-240 мкмоль/л. В первые дни жизни это не является патологией. В норме содержание печеночных пигментов нормализуется в течение первых 2 недель жизни.

Однако следует помнить, что желтуха у новорожденных может быть связана с наследственными гемолитическими заболеваниями. В этом случае уровень билирубина не снижается и продолжается оставаться высоким.

У более старших детей высокий уровень пигмента чаще всего связан с инфекционными болезнями, а также с приемом гормонов, антибиотиков и сульфаниламидов.

Как снизить показатели

Если у человека повышен билирубин, то снизить его народными методами невозможно. Признаком увеличения содержания печеночных пигментов является окраска кожи и белков глаз в желтый цвет. В этом случае нужно немедленно обращаться к врачу, так как вылечить гипербилирубинемию в домашних условиях нельзя.

Выбор метода лечения зависит от причины повышения билирубина. Если отклонения в анализе связаны с нарушениями функции печени, то нередко требуется госпитализация пациента. При циррозе и гепатитах больному ставят детоксикационные капельницы, назначают гепатопротекторы и строгую диету. При механической желтухе показано хирургическое лечение, так как необходимо устранить причину закупорки желчных протоков.

При дефиците витамина В12 проводят курс инъекций препаратов с цианокобаламином. Лечение гемолитической желтухи является сложной задачей. Многие заболевания, сопровождающиеся повышенным гемолизом, носят наследственный характер и до конца не излечиваются. Пациентам делают переливание эритроцитарной массы, в тяжелых случаях показана операция по удалению селезенки.

источник

Определение, классификация желтухи

Желтуха — это синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов, слизистых оболочек и склер, обусловленный повышенным накоплением билирубина в сыворотке крови, а также других жидкостях и тканях организма.

Выявление желтухи не представляет трудностей, т.к. это хорошо заметный признак, обращающий на себя внимание не только медицинских работников, но и самого больного и окружающих его. Всегда значительно сложнее выяснить ее причину, т.к. желтуха наблюдается при многих как инфекционных, так и неинфекционных заболеваниях. Часто больные с механической желтухой ошибочно госпитализируются в инфекционный стационар с подозрением на инфекционный характер, что приводит к запоздалой диагностике и упущению времени для оптимального вмешательства.

В зависимости от первичной локализации патологического процесса, приводящего к развитию желтухи, и механизма возникновения выделяют следующие виды желтухи:

• Надпеченочная или гемолитическая желтуха — вызвана главным образом повышенной продукцией билирубина в связи с усилением распада эритроцитов и реже при нарушении плазменного транспорта билирубина. К ней относятся различные типы гемолитической желтухи — врожденные дефекты эритроцитов, аутоиммунные гемолитические желтухи, ассоциированные с В12- (фолиево-) дефицитной анемией, рассасывающиеся массивные гематомы, инфаркты, различного рода интоксикации, отравления. Повышенный гемолиз независимо от его этиологии всегда приводит к характерной клинической триаде: анемия, желтуха с лимонным оттенком, спленомегалия.

• Печеночная или паренхиматозная желтуха — обусловлена поражением гепатоцитов и/или холангиол. По ведущему механизму можно выделить несколько вариантов печеночных желтух. Она может быть связана с нарушением экскреции и захвата билирубина, регургитацией билирубина. Это наблюдается при остром и хроническом гепатитах, гепатозе, циррозе печени (печеночно-клеточная желтуха). В других случаях нарушаются экскреция билирубина и регургитация его. Подобный тип отмечается при холестатическом гепатите, первичном билиарном циррозе печени, идиопатическом доброкачественном возвратном холестазе, при печеночно-клеточных поражениях (холестатическая печеночная желтуха). В основе желтух может лежать нарушение конъюгации и захвата билирубина. Это отмечается при энзимопатической желтухе при синдромах Жильбера, Криглера-Найяра. Печеночная желтуха может быть связана с нарушением экскреции билирубина, например при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора.

• Механическая или обтурационная желтуха — осложнение патологических процессов, нарушающих отток желчи на различных уровнях желчевыводящих протоков.

Обмен билирубина в организме

Основной источник билирубина — гемоглобин. Он превращается в билирубин в клетках ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом в печени, селезенке, костном мозге. За сутки распадается примерно 1% эритроцитов и из их гемоглобина образуется 10–300 мг билирубина. Приблизительно 20% билирубина образуется не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других гемсодержащих веществ, этот билирубин называется шунтовым или ранним. Он образуется из гемоглобина распадающихся в костном мозге эритробластов, незрелых ретикулоцитов, из миоглобина и др.

При разрушении эритроцитов гемоглобин расщепляется на глобин, железосодержащий гемосидерин и не содержащий железа гематоидин. Глобин распадается на аминокислоты и снова идет на построение белков организма. Железо подвергается окислению и снова используется организмом в виде ферритина. Гематоидин (порфириновое кольцо) превращается через стадию биливердина в билирубин.

Образующийся билирубин поступает в кровь. Так как он не растворим в воде при физиологическом pH крови, то для транспортировки в крови он связывается с носителем — главным образом, альбумином.

Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина: захват из крови гепатоцитами, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного (конъюгированного) билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Перенос билирубина из плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах. Свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин отщепляется от альбумина в цитоплазматической мембране, внутриклеточные протеины гепатоцита захватывают билирубин и ускоряют его перенес в гепатоцит.

Поступив в гепатоцит, непрямой (неконъюгированный) билирубин переносится в мембраны эндоплазматической сети, где связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что делает возможным переход его в желчь, фильтрацию в почках и обеспечивает быструю (прямую) реакцию с диазореактивом (прямой, конъюгированный, связанный билирубин).

Далее билирубин выделяется из печени в желчь. Экскреция билирубина из гепатоцита в желчь находится под контролем гормонов гипофиза и щитовидной железы. Билирубин в желчи входит в состав макромолекулярных агрегатов (мицелл), состоящих из холестерина, фосфолипидов, желчных кислот и незначительного количества белка.

Желчь течет согласно градиенту давления: печень выделяет желчь при давлении 300–350 мм.водн.ст., далее она накапливается в пузыре, который сокращаясь, создает давление 200–250 мм.вод.ст, что достаточно для свободного истечения желчи в ДПК при условии расслабления сфинктера Одди.

Билирубин поступает в кишечник и под действием бактериальных дегидрогеназ превращается в мезобилиноген и уробилиногеновые тельца: уробилиноген и стеркобилиноген. Основное количество уробилиногена из кишечника выделяется с калом в виде стеркобилиногена (60–80 мг в сутки), на воздухе превращающегося в стеркобилин, что окрашивает кал в коричневый цвет. Часть уробилиногена всасывается через стенку кишечника и попадает в воротную вену, затем в печень, где расщепляется. Здоровая печень полностью расщепляет уробилин, поэтому в норме в моче он не определяется.

Часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен попадает в общий кровоток и выводится почками (около 4 мг в сутки), придавая моче нормальный соломенно-желтый цвет.

Нормальное содержание билирубина в крови:

непрямой (неконъюгированный, свободный): 4–16 мкмоль/л (75–85% от общего);.

прямой (конъюгированный, связанный): 1–5 мкмоль/л (15–25% от общего).

Повышение уровня общего билирубина в крови (гипербилирубинемия) свыше 27–34 мкмоль/л приводит к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется желтушным окрашиванием. Тяжесть желтухи обычно соответствует уровню билирубинемии (легкая форма — до 85 мкмоль/л, среднетяжелая — 86–169 мкмоль/л, тяжелая форма — свыше 170 мкмоль/л). При полном блоке желчных протоков ежедневно происходит повышение уровня билирубина на 30–40 мкмоль/ч (до уровня 150 мкмоль/л, далее скорость снижается).

Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Сначала обнаруживается желтое окрашивание склер, несколько позднее кожных покровов. Накапливаясь в коже и слизистой, билирубин в сочетании с другими пигментами прокрашивает их в светло-желтый цвет с красноватым оттенком. В дальнейшем происходит окисление билирубина в биливердин, и желтуха приобретает зеленоватый оттенок. При длительном существовании желтухи кожные покровы приобретают черновато-бронзовую окраску. Таким образом, осмотр больного позволяет решить вопрос о длительности желтухи.

источник

Схема обмена билирубина: концентрация вещества в норме и причины нарушения

Организм человека – сложная система, имеющая молекулярный биологический состав. Изучение всех процессов, изменений, преобразований проводится при постановке диагноза в случае разных нарушений. Обмен билирубина – показатель работы набора органов, систем нашего организма. О схеме его протекания вы узнаете далее.

Билирубин – химический элемент, имеющий вид твердых кристаллов. Плавление осуществляется при высоких температурах (у щелочей она ниже). Благодаря уникальной структуре кристаллической решетки, растворимость у вещества хорошая только в жирах разных видов (молекулы относятся к категории липофильных веществ), в органике, воде ничего с билирубином не происходит.

Билирубин токсичен, поскольку он оказывает влияние на процессы энергообразования митохондрий, способен проходить через мембраны клеток и притягивать протоны водорода.

Схема обмена билирубина

Билирубин можно получать только из гема. Соединение имеет комплексную структуру и включает в себя целый набор компонентов, хотя значительная часть вещества получается в ходе метаболизма эритроцитарного гема. Такие клетки есть в разных органах и частях организма, но максимальное их количество сосредотачивается в селезенке (за это она получила негласное название кладбища эритроцитов).

Спустя 4 месяца кровяные клетки поглощают структуры макрофага, аналогичные процессы запускаются в результате мембранных деформаций. Когда клетка эритроцита проникнет в макрофага, ферменты макрофага начнут активно разрушаться с разложением на составляющие части.

Этапы превращений:

1. Сначала из гемоглобина под воздействием гемоксигеназа получается гем с аминокислотными остатками, которые транспортируются к ретикулярной сетке, где синтезируются на белки.
2. Гем утрачивает ион железа, кислород, пару водорода, молекула, которая первоначально имеет кольцевую форму, становится линейной.
3. При биливердинредуктазе образуются билирубины, когда преобразования будут завершены, молекулы вещества выходят из клеток макрофагов и проникают в кровоток.

Кровь

Эритроцитрная клеточная структура живет примерно полгода, потом она начинает разрушаться с высвобождением гемоглобина и разложением последнего на отдельные части. Обмен билирубина всегда начинается именно с распада гемоглобинов, протекают процессы преимущественно в клетках фагоцитов мононуклеарного типа, купферовских структурах селезенки, печени. Возможно течение в гистиоцитах соединительно-тканных структур независимо от органа локализации.

На практике по этой причине гемоглобин и его структуры начинают преобразовываться с образованием пигментов желчной категории абсолютно везде, где имеется выход из кровяного яруса для кровяных телец – это могут быть кровотечения, развивающиеся в результате травм сосудов, в прилегающие ткани, с дальнейшим образованием гематомного структурного соединения.

Изменениями оттенка синяк тоже обязан билирубину – сначала гематома красная, потом зеленеет, желтеет, а по мере рассасывания становится красной с коричневым оттенком (главный пигмент билирубина).

Все химические процессы, в которых участвует гемоглобиновые структуры, подробно изучены современной медициной. Сначала разрывается метиновый мост кольца, а атомы железа изменяют свою первоначальную структуру. Происходит это с образованием соединения зеленого оттенка – вердоглобина.

Далее от молекулы ведоглобина отщепляется белок глобин, атом железа, и получается биливердин – бесцветное вещество, со структурной точки зрения имеющее вид кольцевой цепочки (кольца 4, между собой они соединяются мостиками метин).

Биливердин постепенно начинает восстановление, притягивает к себе атомы водорода. В итоге получается и сам билирубин – токсичное соединение, наиболее пагубное влияние которое оказывает на клетки ЦНС.

Образуемый в макрофагах в периферической зоне билирубин связывает плазменный кровяной белок, направляющий его затем по схеме обмена в печень. Транспорт альбумина относительно билирубина очень важен, поскольку он отвечает за удаление вещества сначала из определенных тканей, а потом в целом из системы человеческого организма.

Связанные с изменением показателей концентраций альбумина в крови изменения нарушают нормальный транспорт пигмента в печень, вызывают его накопление в крови, тканевых соединительных структурах.

У только что рожденных малышей часто встречаются физиожелтушки, которые можно купировать по мере естественных процессов синтеза билирубиновых телец.

Встречаются желтухи лекарственного типа, которые развиваются по причине конкурентного взаимодействия фармацевтических средств с альбумином, не дают завязываться нормальным билирубиновым связям.

Альбумины с билирубинами в связке – это свободные непрямое билирубины. Данный класс определяется особенным типом химической реакции, отвечающей за показатели концентрации вещества в кровотоке. Частица с диазореактивами во взаимодействии участия не принимает.

Реакции начинаются только после прохождения свободным билирубином контакта со специальным агентом, который переведет его в полностью растворимую форму. Основные агенты – это кофеин, медицинский спирт.

Печень

Билирубины свободной формы избирательно поглощают в клетках печени гепатоциты крови, рушатся альбуминовые связи и начинается реакция взаимодействия с кислотой глюкурона с дальнейшим получением билирубинглюкуронидов.

В процессе участвуют мембраны с гладкой поверхностью и ферменты УДФ. Конъюгация переводит нерастворимые билирубины в растворимые состояния, что приводит к активному выведению желчи. Доля билирубинглюкуронида, реэкскретируемого в кровь, незначительна – она не превышает 25%.

Билирубинглюкуронид в норме представляет собой отдельный тип формы вещества красного оттенка, которая из организма выводится постоянно. То есть речь идет о связанном, конъюгированном, прямом веществе.

После транспорта до кишечника вещества билирубинглюкурониды попадают под воздействие местной микрофлоры, запускаются процессы их активного расщепления на составляющие, одной из которых и является билирубин. Освободившееся вещество подвергается дополнительным ферментным преобразованиям.

Один из этапов – получение уробилиногенов с мезобилирубинами. Находящийся внутри тонкой кишки уробилиноген по вене воротного направления транспортируется в печень и полностью расщепляется там на отдельные составляющие.

Мезобилирубины, попадая в толстый отдел кишечника, начинает преобразовываться в стеркобилиноген. Отдельная его доля в дистальной части засасывается по венозной структурной системе в кровооборот организма общего типа (системный). Кровь несет компонент к органам выделительной системы, после чего вещество выходит в составе мочи.

Стеркобилиногенный компонент в результате взаимодействия со световыми лучами, молекулами кислорода преобразовывается в стеркобилин – пигментирующий в соломенный желтый оттенок мочу компонент. Именно стеркобилин с точки зрения химической структуры придает моче оттенок (а не уробилиновое вещество, как часто говорят).

Сывороточная структура крови содержит:

• 3 части свободного непрямого вещества;
• 1 часть связанного билирубина.

В составе мочи могут присутствовать остатки (следы) уробилиноидов.

При патологических состояниях обнаруживается прямой, непрямого билирубина в моче быть не может, поскольку альбуминовые связи препятствуют нормальным процессам фильтрации в почечных мембранах.

Диагностика

Какая концентрация билирубина в организме, можно определить по крови, намного реже по моче. Биохимическая проба показывает общее содержание пигментного вещества, его прямую форму. Непрямое вещество обычно высчитывают из данных значений. То есть для получения точных результатов нужно сдать не один анализ, а несколько.

Существуют способы экспресс-диагностики для получения немедленных результатов – буквально в течение пары часов после забора проб. При наличии симптомов желтухи специальный анализ позволяет врачу обнаружить причину проблемы и начать правильное лечение.

Для обнаружения пигмента в моче делается стандартный анализ. Минимальна вероятность ошибки при работе с автоматическими системами-анализаторами. Исследование точный диагноз поставить не может, зато врачу будет проще понять общую картину, дать прогноз заболевания.

Кровь берется венозная, натощак, лучше всего сдавать ее до приема пищи с утра или через несколько часов после совсем легкой трапезы. Требования для забора мочи стандартные – рекомендуем соблюдать их, чтобы получить корректные данные.

Собирайте мочу в стерильный контейнер, первую струю пропускайте, предварительно примите душ, чтобы в анализ не попали лишние вещества, частички, бактерии слизистых оболочек.

Причины увеличения концентрации билирубина

Концентрацию вещества в крови увеличивают следующие факторы:

• усиленное разрушение эритроцитов;
• неправильная переработка билирубина;
• проблемы с оттоком желчи.

Если эритроциты разрушаются слишком быстро, резко возрастает содержание гемоглобина и, соответственно, билирубина непрямого типа. Происходит это на фоне соответствующих системных заболеваний вроде анемии.

Обычно начинают желтеть склеры, слизистые, кожа, беспокоят мигрени и повышенная температура тела. Может темнеть моча, развиваться быстрая утомляемость.

Симптомы – тяжесть под правым ребром, отрыжка с горечью, темная моча, светлый кал. Иногда причину следует искать в наследственных ферментных проблемах.

У новорожденных содержание билирубина всегда выше нормы, поскольку в организме ребенка происходят активные процессы разрушения эритроцитов. Пока ребенок находится в утробе матери, в его эритроцитах присутствовал плодный гемоглобин – такой, как у взрослых.

В норме состояние новорожденного нормализуется в первые сутки. Если этого не происходит, ставится диагноз патологической желтухи и назначается соответствующее лечение. У беременных обычно содержание билирубина норму не превышает, но в последнем триместре соответствующие изменения происходить могут.

Негативные результаты анализов указывают на нарушенный отток желчи и необходимость лечения. Рекомендовано комплексное обследование.

При повышенных концентрациях билирубина нужно определить причину усиленного разрушения эритроцитов. Если имеют место быть печеночные патологии, то повышение билирубина – только симптом, а лечить нужно первичное заболевание.

При проблемах с оттоком желчи врач назначает схему терапии, которая способствует ее нормализации и, соответственно, приводит к восстановлению нормального уровня билирубина в крови. Детям назначают активаторы и индукторы печеночных ферментов вроде фенобарбитала.

Решение о необходимости лечения новорожденного должен принимать врач, самостоятельно давать ребенку препараты, потому что вам кажется, что они необходимы, нельзя.

Имеются противопоказания. Необходимо проконсультироваться со специалистом.

источник