Паренхиматозная желтуха прямой непрямой билирубин

28. Синдром желтухи: паренхиматозной, механической и гемолитической

Желтуха, icterus (от греч.—icteros, название маленькой желтой птички, глядя на которую можно было но мнению римлян излечиться от желтухи). С современной точки зрения желтуха — это клинический синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленный накоплением в тканях и крови билирубина. Выявление желтухи не представляет трудностей, так как это хорошо заметный признак, обращающий на себя внимание не только медицинских работников, но и самого больного и окружающих его. Всегда значительно сложнее выяснить ее причину, так как желтуха наблюдается при многих как инфекционных, так и неинфекционных заболеваниях. От истинной желтухи нужно отличать желтуху ложную (каротиновую желтуху). Последняя представляет собой желтушное окрашивание кожи (но не слизистых оболочек!) вследствие накопления в ней каротинов при длительном и обильном употреблении в пищу моркови, свеклы, апельсинов, тыквы, а также возникающая при приёме внутрь акрихина, пикриновой кислоты и некоторых других препаратов. Важно! Содержание билирубина в сыворотке крови в пределах нормы. Когда установлено, что у больного действительно имеет место желтуха, наступает более сложный этап дифференциальной диагностики, так как причин желтухи довольно много и генез ее неоднозначен. Она может быть обусловлена повышенным гемолизом эритроцитов, поражением печени, холестазом или сочетанием этих факторов. При дифференциальной диагностике желтух необходимо учитывать особенности нарушений отдельных звеньев пигментного обмена. Поэтому вначале коротко вспомним основные данные физиологии билирубина. Эритроциты живут приблизительно 120 дней, а затем разрушаются, главным образом, в печени, селезёнке и костном мозге, при этом разрушается и гемоглобин. Распад гемоглобина протекает в клетках макрофагов, в частности, в звёздчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа по следующей схеме Метаболизм желчных пигментов представлен на следующей схеме. Образующийся при распаде гемоглобина билирубин поступает в кровь и связывается альбуминами плазмы — это непрямой билирубин. В отличие от прямого билирубина, непрямой не даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха, пока белки плазмы крови не осаждены спиртом. Непрямой билирубин называется также свободным, поскольку его связь с альбуминами плазмы не химическая (не ковалентная), а адсорбционная. Попадая в печень, билирубин ковалентно связывается с 2 молекулами УДФ-глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина, который называется связанным билирубином. Связанный билирубин называется также прямым, поскольку он легко даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха. Прямой и небольшая часть непрямого билирубина вместе с желчью поступают в тонкий кишечник, где от прямого билирубина отщепляется УДФ-глюкуроновая кислота и при этом образуется мезобилирубин. Последний в конечных отделах тонкого кишечника под воздействием микроорганизмов восстанавливается в уробилиноген, часть которого всасывается по мезентериальным сосудам и поступает в печень (истинный уробилин), где разрушается до пиррольных соединений. Большая часть уробилиногена поступает в толстый кишечник. Уробилиноген в толстом кишечнике восстанавливается в стеркобилиноген. 80 % стеркобилиногена выделяется с калом и под влиянием кислорода воздуха окисляется в стеркобилин, придающий характерную окраску стулу. Меньшая часть стеркобилиногена всасывается по нижней и средней геморроидальным венам и попадает в большой круг кровообращения, поступает в почки, которыми и выделяется. Под влиянием кислорода воздуха стеркобилиноген мочи также окисляется до стеркобилина. Нередко стеркобилин мочи называют уробилином, однако это не истинный уробилин. В норме в моче истинный уробилин отсутствует. Норма общего билирубина в крови — 1,7-20,5 мкмоль/л, из них 75 % приходится на долю свободного билирубина— 1,7 — 17,1 мкмоль/л; а 25% — на долю прямого 0,86 — 4,3 мкмоль/л. В условиях патологии количество и соотношение между «прямым» и «непрямым» билирубином резко меняется, поэтому определение обеих форм билирубина в крови имеет огромное значение в клинике при дифференциальной диагностике различных форм желтух. отличия конъюгированного и неконъюгированного билирубина по ряду свойств.

Классификация желтух По этиопатогенезу различают три основных вида желтух: 1. Надпеченочные (гемолитические) – за счет чрезмерного разрушения эритроцитов и повышенной выработки билирубина 2. Печеночные (паренхиматозные, гепатоцеллюлярные) — нарушение улавливания клетками печени билирубина и связывания его с глюкуроновой кислотой А. премикросомальные; Б. микросомальные; В. постмикросомальные. 3. Подпеченочные (механические, обтурационные) – за счет наличия препятствия к выделению билирубина с желчью в кишечник и обратного всасывания связанного билирубина в кровь При проведении дифференциальной диагностики желтух важно определить принадлежность желтухи к той или иной группе, а затем проводить диагностику внутри группы. Дифференциальная диагностика желтух должна основываться на данных анамнеза заболевания, особенностях клиники, данных лабораторных и инструментальных методов исследования. И необходимо отметить, что и по сей день, одним из важнейших методов диагностики является определение «биохимических индикаторов, или так называемых маркеров желтух. Все индикаторы желтух можно подразделить на три группы:

Индикаторы холестатического синдрома: щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза, γ-глютамилтрансфераза, желчные кислоты, холестерин, β-липопротеиды, прямой билирубин и др.

Индикаторы цитолитического синдрома (повреждение гепатоцитов) – АЛТ, АСТ, соотношение АСТ/АЛТ

Билирубин связанный (прямой)

Представление о билирубине мы дали выше. Сейчас же нам хотелось коротко остановится на некоторых других маркерах. Щелочная фосфатаза – это фермент, участвующий в реакциях обмена фосфорной кислоты. Присутствует во всех органах человека, высокая активность определяется в печени, остеобластах, плаценте и кишечном эпителии. Каждая из этих тканей содержит специфичные изоферменты щелочной фосфатазы. Активность фермента повышается при механической желтухе и холестазе, незначительно повышается при первичном циррозе и новообразованиях печени, когда они протекают без желтухи. 5-Нуклеотидаза является фосфатазой, катализирующей гидролиз только нуклеотид-5-фосфатов. 5-Нуклеотидаза распространена во многих тканях человека (печень, мозг, мышцы, почки, легкие, щитовидная железа, аорта). Наибольшая активность 5-нуклеотидазы наблюдается при холестазах любой локализации. Активность фермента при холестазе возрастает параллельно со щелочной фосфатазой, но 5-нуклеотидаза более чувствительна по отношению к первичному и вторичному билиарному циррозу, а также к хроническому активному гепатиту. Главным отличием от щелочной фосфатазы является отсутствие реакции со стороны 5-нуклеотидазы на костные заболевания. Считает­ся, что 5-нуклеотидаза представляет собой специфическую «желчную» фосфатазу. γ-глютамилтрансфераза — то очень распространенный в тканях человеческого организма микросомальный фермент. Рост активность гамма-глютамилтрансферазы плазмы является чувствительным показателем патологии печени. Наивысшая активность наблюдается при непроходимости желчных протоков, но заметное повышение активности бывает также при остром паренхиматозном поражении, вызванном любой причиной. Цитоплазменне ферменты АЛТ и АСТ находятся в цитоплазме и митохондриях и являются двумя самыми важными аминотрансферазами. Нормальная плазма характеризуется низкой активностью обеих ферментов. Никакой фермент не является специфическим для печени, но аланин- аминотрансфераза встречается в печени в намного высших концентрациях, чем в других органах, поэтому повышенная активность аланин-аминотрансферазы сыворотки специфичнее отображает патологию печени. Аланін- аминотрансфераза и аспартат- аминотрансфераза выделяются в кровь каждый раз, когда разрушаются печеночные клетки, поэтому повышенная активность ферментов плазмы является очень чувствительным показателем повреждения печени. Активность аланин- аминотрансферазы и аспартат- аминотрансферазы дает возможность проверять целостность клеток печени. Определение уровней холестерина, общего белка и его фракций, позволяет судить о синтетической функции печени. А значительное повышение уровня у-глобулина характерно для хронического гепатита и цирроза печени. А теперь перейдем к разбору отдельных видов желтух и выделеню их основных диагностических критериев. Надпеченочные (гемолитические) желтухи. Желтухи этой группы развиваются в результате повышенной продукции билирубина и недостаточности функции захвата его печенью. Основным в генезе этой желтухи является усиленный распад эритроцитов (гемолиз), поэтому обычно их и называют гемолитическими. Патология при этих желтухах лежит в основном вне печени. Гемолиз бывает внутрисосудистым, когда эритроциты лизируются в крови, и внесосудистым — эритроциты подвергаются деструкции и перевариваются системой макрофагов. Внутрисосудистый гемолиз может возникнуть вследствие механического разрушения эритроцитов при травмировании в малых кровеносных сосудах (маршевая гемоглобинурия), турбулентном кровяном потоке (дисфункция протезированных клапанов сердца), при прохождении через депозиты фибрина в артериолах (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, ДВС-синдром), в результате несовместимости эритроцитов по системе АВ0, резус или какой-либо другой системе (острая посттрансфузионная реакция), под влиянием комплемента (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия), вследствие прямого токсического воздействия (яд змеи кобры, инфекции), при тепловом ударе. Внесосудистый гемолиз осуществляется преимущественно в селезенке и печени. Селезенка способна захватывать и разрушать малоизмененные эритроциты, печень различает лишь эритроциты с большими нарушениями, однако поскольку ток крови к печени примерно в 7 раз больше, чем к селезенке, печень может играть существенную роль в гемолизе. Удаление эритроцитов из крови макрофагами происходит в основном двумя путями. Первый механизм связан с распознаванием макрофагами эритроцитов, покрытых IgG-АТ и С3, к которым на поверхности макрофагов имеются специфические рецепторы — иммуногемолитические анемии. Второй механизм обусловлен изменениями физических свойств эритроцитов, снижением их пластичности — способности изменять свою форму при прохождении через узкую фильтрационную сеть селезенки. Нарушение пластичности отмечается при мембранных дефектах эритроцитов (наследственный микросфероцитоз), аномалиях гемоглобина, ведущих к повышению вязкости внутриклеточной среды эритроцита (серповидно-клеточная анемия), наличии включений в цитоплазме эритроцитов (бета-талассемия, альфа-талассемия) и др. В результате усиленного распада эритроцитов образуется большое количество свободного билирубина, который печень не в состоянии захватить и не в состоянии связать весь этот билирубин с глюкуроновой кислотой. В результате в крови и тканях накапливается непрямой билирубин. Так как через печень идет повышенный поток непрямого билирубина, то прямого билирубина образуется значительно больше. Насыщенная пигментами желчь поступает в тонкий и толстый кишечник, где продуктов деградации билирубина (уробилиногена, стеркобилиногена) образуется значительно больше. Для решения вопроса о надпеченочном характере желтухи используют комплекс клинических и лабораторных данных

Желтушность кожи и склер умеренная, кожа, как правило, бледная

Печень и селезенка могут быть увеличенными, но функция печени существенно не нарушена.

— анемия. — увеличение числа ретикулоцитов. Ретикулоцитоз отражает активацию костномозговой продукции эритроцитов в ответ на их разрушение на периферии. — ускоренный выброс из костного мозга недозрелых эритроцитов, содержащих РНК, обуславливает феномен полихроматофилии эритроцитов в фиксированных окрашенных азур-эозином мазках крови.

Биохимический анализ крови:

— уровень общего билирубина в сыворотке крови повышен; — уровень непрямого билирубина повышен, уровень его повышения зависит от активности гемолиза и способности гепатоцитов к образованию прямого билирубина и его экскреции. — уровень прямого билирубина (связанного) в сыворотке крови нормальный или слегка увеличен;

— в моче повышается содержание стеркобилиногена (стеркобилинурия!), уробилиногена. — билирубинурия отсутствует, так как через неповрежденный почечный фильтр проходит только прямой билирубин.

— приобретает более интенсивное окрашивание. — повышение стеркобилиногена (темная окраска). Отдельно хотелось бы остановится на желтухе, развивающейся при гемолитической болезни новорожденного. Причины Несовместимость крови матери и плода по группе или по резус-фактору. Накопление гидрофобной формы билирубина в подкожном жире обуславливает желтушность кожи. Однако реальную опасность представляет накопление билирубина в сером веществе нервной ткани и ядрах ствола с развитием «ядерной желтухи» (билирубиновая энцефалопатия). Клиническая диагностика Проявляется сонливостью, плохим сосанием, умственной отсталостью, ригидностью затылочных мышц, тоническими судорогами, тремором конечностей, изменением рефлексов с возможным развитием глухоты и параличей. Лабораторная диагностика В крови выявляются выраженная анемия, ретикулоцитоз, эритро- и нормобластоз. Гипербилирубинемия за счет непрямой фракции от 100 до 342 мкмоль/л, в дальнейшем присоединяется и прямая фракция. Уровень билирубина в крови быстро нарастает и к 3-5 дню жизни достигает максимума. Важнейший момент в диагностике — выявление несовместимости по АВО-системе и/или Rh-фактору. Печеночные (паренхиматозные) желтухи Дифференциальная диагностика печеночных желтух — один из трудных моментов врачебной практики, так как число заболеваний, протекающих с такими желтухами, достаточно велико. Причиной печеночных желтух могут быть как инфекционные, так и неинфекционные болезни. Учитывая тот факт, что среди инфекционных болезней печеночная желтуха чаще всего обусловлена вирусными гепатитами, при проведении дифференциальной диагностики желтух, протекающих с признаками инфекционного процесса, прежде всего необходимо исключить у пациента вирусный гепатит (путем исследования специфических маркеров). В исключении острого вирусного гепатита важную роль играет сопоставление выраженности лихорадки и других проявлений общей интоксикации со степенью поражения печени. Печеночные желтухи обусловлены поражением гепатоцитов. По ведущему механизму можно выделить несколько вариантов печеночных желтух. В одних случаях печеночная желтуха связана с нарушением экскреции и захвата билирубина, регургитацией билирубина. Это наблюдается при печеночно-клеточной желтухе, при остром и хроническом гепатитах, остром и хроническом гепатозе, циррозе печени. В других случаях нарушаются экскреция билирубина и его регургитация. Подобный тип отмечается при холестатической желтухе, холестатическом гепатите, первичном билиарном циррозе печени, идиопатическом доброкачественном возвратном холестазе, при печеночно-клеточных поражениях. В основе желтух может лежать нарушение конъюгации и захвата билирубина. Это отмечается при энзимопатической желтухе при синдромах Жильбера, Криглера — Найяра. Печеночная желтуха может быть связана с нарушением экскреции билирубина, например, при синдромах Дабина — Джонсона и Ротора. (СЛАЙД) Говоря о патогенезе отметим, что в первую очередь нарушается экскреция прямого билирубина в желчные капилляры. Частично последний поступает в кровь, повышая концентрацию общего билирубина. Прямой билирубин способен проходить через почечный фильтр, поэтому в моче определяется билирубин. Снижение содержания прямого билирубина в желчи приводит к уменьшению образования стеркобилиногена. Поскольку в больной клетке нарушается процесс конъюгации свободного билирубина, увеличивается содержание и непрямого билирубина в крови. Повреждение гепатоцитов ведет к нарушению деградации уробилиногена и он поступает в большой круг кровообращения и через почки выводится с мочой. Для решения вопроса о печеночном характере желтухи используют комплекс клинических и лабораторных данных :

Общее состояние нарушено, симптомы интоксикации.

Желтушность кожи и склер умеренно выраженная, с оранжевым оттенком или с серым колоритом.

Печень и селезенка увеличены.

Наличие геморрагического синдрома.

Тяжесть и боль в области правого подреберья.

В общем анализе крови: при вирусных гепатитах возможны лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз.

Биохимический анализ крови:

— уровень общего билирубина в сыворотке крови повышен за счет повышения прямого билирубина (связанного) и относительного повышения непрямого билирубина. — повышение индикаторов цитолитического синдрома (повреждение гепатоцитов) – повышение АЛТ, АСТ, особенно АлАТ, коэффициент де Ритиса менее 1,33. — увеличены показатели тимоловой пробы. — нарушение синтетической функции печени: снижение альбуминов, фибриногена, ПТИ 20 % от нормы);

повышение маркеров холестаза — ГГТ (гаммаглютаминтрансферазы), щелочной фосфатазы, холестерина, холестерола, желчных кислот, нуклеотидазы, β-ЛП;

отсроченное, умеренное повышение АЛТ, АСТ; АСТ/АЛТ

Появление желтухи в детском возрасте, подобные заболевания у родственников, усиление желтухи после пребывания на холоде

Контакт с токсическими веществами, злоупотребление алкоголем, контакт с больными желтухой, инфекционными заболеваниями (мононуклеоз)

Приступы болей в правом подреберье, нередко сопровождающиеся желтухой, операции на желчных путях, резкое падение веса

источник

Существуют три типа нарушений обмена билирубина

Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин, в зависимости от причины делятся на три вида:

1. Гемолитические – в результате гемолиза при избыточном превращении гемоглобина в билирубин,
2. Печеночно-клеточные – когда печень не в состоянии обезвредить билирубин,
3. Механические – если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей.

В норме билирубин и его фракции находятся в крови в концентрации не более 20 мкмоль/л, но накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи . Поскольку свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани. Последнее очень опасно для детей, особенно для новорожденнных, т.к. происходит резкое нарушение окислительного фосфорилирования и образования АТФ в нейронах.

Гемолитическая желтуха

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха – ускоренное образование билирубина в результате усиления внутрисосудистого гемолиза любого происхождения – сепсис, лучевое поражение, несовместимость крови по AB0 или резус-фактору, дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы пентозофосфатного пути, отравление гемолитическими ядами (хлорбензол, яд кобры), малярия. У новорожденных желтуха может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного.

Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его окрашивая.

Схема патогенеза гемолитической желтухи

Гемолитические состояния, независимо от причины, имеют характерные проявления – синдром гемолиза . Биохимическими маркерами синдрома являются:

1. Гипербилирубинемия за счет повышения содержания в крови свободного (непрямого) билирубина.
2. Интенсивная окраска мочи, обусловленная накоплением в ней пигмента стеркобилина (билирубина и уробилина нет).
3. Насыщенный цвет кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина.
4. Низкий уровень гаптоглобина в крови.
5. Повышение в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы-5 (из эритроцитов).

Механическая желтуха

Механическая (подпеченочная) желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока (закупорка желчного протока опухолями, желчными камнями). При этом происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок и не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, развивается гипербилирубинемия.

Схема патогенеза механической желтухи

Биохимическими маркерами синдрома холестаза (в «чистом» виде, без повреждения гепатоцитов) являются:

1. Гипербилирубинемия за счёт связанного (прямого) билирубина.
2. В моче высокий уровень билирубина (коричневый цвет, цвет темного пива) и снижено количество стеркобилина, уробилина нет.
3. В кале практически отсутствует стеркобилин (обесцвеченность, серовато-белое окрашивание).
4. Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для желчных канальцев – щелочная фосфатаза (желчный изофермент), 5′-нуклеотидаза, γ-глутамилтранспептидаза.
5. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания α2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для механической желтухи).

Паренхиматозная желтуха

Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени:

• извлечение билирубина из крови печеночными клетками,
• конъюгирование билирубина,
• АТФ-зависимая секреция в желчь.

Наблюдается при различных формах гепатитов (вирусные, токсические) и иных поражениях печени.

Схема патогенеза паренхиматозной желтухи

У младенцев вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологические желтухи новорожденных и недоношенных:

• физиологическая желтуха,
• желтуха, вызываемая молоком матери и т.п.

Наследственные желтухи печеночного происхождения представляют собой синдромы Жильбера-Мейленграхта , Дубина-Джонсона , Криглера-Найяра .

Биохимическими маркерами синдрома цитолиза являются:

1. Гипербилирубинемия за счёт обеих фракций билирубина – прямой и непрямой. Их концентрация в крови возрастает из-за одновременного нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени.
2. В моче имеется билирубин (коричневый цвет, цвет черного чая), появляется уробилин.
3. В кале стеркобилин снижен или в норме.
4. Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для гепатоцитов – ЛДГ-5, АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидаза, глутаматдегидрогеназа.
5. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для гепатитов).

источник