Повышение уровня трансаминаз при норме билирубина и щф

Повышение печеночных трансаминаз: причины отклонений

Нарушенная работа печени чаще всего не проявляется довольно долго и диагностика становится запоздавшей. Лечение при этом зачастую уже мало эффективно. Для оценки состояния печени на ранней стадии большое значение приобретает биохимия крови, вернее определение уровня активности печеночных трансаминаз. Эти ферменты печени (энзимы) называются индикаторными. Их активность – точная оценка состояния органа.

Что это такое?

Печеночные трансаминазы – что это? Это специальные печеночные белки (ферменты), они выполняют трансаминирование в клетках, т. е. обеспечивают внутри них обмен веществ. «Трансаминазы» – на сегодня термин устаревший, современное название – «аминотрансферазы».

Свойства трансаминаз

Трансаминирование — это один из процессов азотистого обмена, при котором идет синтез новых аминокислот путем транзита амино- и кетокислот без выделения аммиака. Это было освещено в 1937 г. учеными М. Г. Крицманом и А. Е. Браунштейном.

Одновременно происходят реакции прямого и обратного характер, т. е. обратимый перенос аминогрупп с аминокислоты на кетокислоту. В роли кофермента при этом необходим вит. В6.

Название печеночных трансаминаз (а их 2) определяется наименованием самой кислоты, участвующей в процессе транзита аминогруппы: если это аспартаниновая, то фермент называется аспартатаминотрансферазой (АСТ или АсАТ), а если аланиновая, то это аланинаминотрансфераза (АЛТ или АлАТ). Каждый из них имеет свои особенности.

Роль в организме

Повышение активности печеночных трансаминаз – что это? Это увеличение их уровня и он всегда говорит о некрозе тканей органов и наличии заболеваний. АСТ (аспартатаминотрансфераза) — фермент, который проявляет чувствительность к изменениям в миокарде, печени и мозге. Если их клетки не нарушены и функционируют нормально, АСТ не повышается.

АЛТ (аланинаминотрансфераза) — фермент, являющийся главным показателем печеночных изменений.

Нормы показателей

Показатели трансаминаз различаются по полу и возрасту. В норме их количество у женщин составляет 31 для АЛТ и АСТ; у мужчин АЛТ -37 Ед/л, а АСТ – 47 Ед/л.

Принципы диагностики

Аминотрансферазы находятся во всех клетках организма, но сконцентрированы они в печени и сердце. Поэтому о недостаточности этих органов быстрее всего можно судить по уровню данных ферментов.

Можно сделать вывод, говоря об активности печеночных трансаминаз, что это своеобразные маркеры воспаления. Дело в том, что симптомы патологии появляются только через 2 недели, зато гибель клеток при различных заболеваниях в острой форме (воспалениях, циррозе или ИМ) приводит к резкому высвобождению в кровь указанных ферментов, по которому и можно судить а наличии проблемы.

Т. е. аминотрансферазы напоминают лейкоциты по скорости своего появления, но определить природу патологии по ним невозможно.

Это не специфические тесты, но надежные показатели патологий печени и сердца. Определить круг заболеваний и сузить его помогает комбинация признаков, которую производит врач. Например, повышение АЛТ + билирубина обычно отмечается при холецистите.

Причины повышения

Печеночные трансаминазы повышены при развитии печеночных и сердечных патологий. Это может быть очень опасно. Они говорят:

• о наличии гепатита (любой формы);
• синдроме Рея — печеночной энцефалопатии из-за приема аспирина;
• стеатозе;
• фиброзе;
• циррозе;
• холестазе;
• опухолях;
• метастазах из других органов в печень;
• болезни Вильсона или гепатоцеребральная дистрофии (врожденном нарушении обмена меди);
• инфаркте миокарда (при нем печеночные трансаминазы стойко повышены всегда);
• паразитарных инвазиях, потому что в процессе своей жизнедеятельности паразиты выделяют токсины с разрушением гепатоцитов;
• травмы печени также приводят к некрозу клеток.

При холестазе застой желчи приводит к перерастяжению клеток печени, в них нарушается метаболизм и в конечной цепи нарушений клетки подвергаются некрозу.

Жировое перерождение печени также вызывает разрушение нормальных клеток печени и замещение их жировыми. При циррозе клетки некротизируются и замещаются грубой соединительной тканью. Опухоли разрушают не только гепатоциты, но и окружающие ткани, вызывая их воспаление.

Доказаны токсические процессы в печени после длительного приема лекарств, причем повышение трансаминаз возникает при употреблении любой формы выпуска препарата — одинаково пагубны и таблетки, и инфузии. Среди них:

• анальгетики, статины, антибиотики;
• анаболические стероиды;
• НПВС;
• «Аспирин», «Парацетамол», ингибиторы МАО («Селегилин», «Имипрамин»);
• гормоны;
• сульфаниламиды;
• барбитураты;
• цитостатики, иммунодепрессанты;
• препараты железа и меди также некротизируют ткань печени.

Пока речь шла о стойких повышениях ферментов. Но есть и другой тип повышения – периодический.

Периодическое или транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз может вызываться и другими внепеченочными патологиями. Оно может возникать при остром панкреатите, гипотиреозе, ожирении, мононуклеозе, травмах мышц, ожогах, миодистрофиях, бронзовом диабете.

Небольшое увеличение печеночных трансаминаз – это довольно частое явление. Оно может быть спровоцировано плохой экологией, приемом некоторых продуктов, богатых, например, нитратами, пестицидами, трансжирами. В любом случае, отклонение от нормы ферментов в виде их повышения требует обращения к врачу и полного обследования. Особенно тогда, когда добавляется тяжесть и боли в правом подреберье.

Коэффициент Ритиса

Итальянский ученый Фернандо де Ритис предложил другой подход к оценке активности трансаминаз. Иначе говоря, кроме количественного исчисления каждого фермента, следует определять и соотношение ферментов относительно друг друга — коэффициент Ритиса.

Соотношение 0,9-1,7 – это не болезнь, обычно показатель равен 1,33. Если же коэффициент колеблется в районе 0-0,5, то это говорит о носительстве гепатита вирусной этиологии.

При значениях 0,55-0,83 можно думать про обострение гепатита. Иначе говоря, коэффициент 16 сентября, 2018

источник

Симптомы и причины повышения активности печеночных трансаминаз

Для диагностики болезней печени проводятся исследования крови в лаборатории. Одно из них – биохимический анализ крови. Дать оценку состоянию железы позволяет такая группа показателей биохимии, как трансаминазы. Их увеличение говорит о патологическом процессе.

По какой причине происходит повышение активности печеночных трансаминаз и симптомы их роста, значение показателей в диагностике и терапевтической стратегии – рассмотрим далее.

Печеночные аминотрансферазы и что это такое

Сейчас медицинские специалисты трансаминазы называют аминотрансферазами. Это группа специфических ферментных веществ, которые сопровождают и способствуют ускорению процесса метаболизма, обеспечивая перемещение на внутриклеточном уровне аминогрупп, тем самым, преобразуя аминокислоты в кетокислоты.

Трансаминированием называют процесс перемещения аминокислот в клетках. Такая реакция биохимического характера требуется для формирования новых аминокислотных соединений, мочевины и сахара, обмена белковых, углеводных веществ.

Концентрация ферментных соединений в крови может немного варьироваться. Колебание обусловлено возрастной группой, половой принадлежностью, физиологическими особенностями пациента.

Доминирующее значение в диагностике недугов печени имеют такие показатели:

1. АЛТ (АлАт). Это один из основных маркеров заболеваний железы. Благодаря определению этого фермента печеночную болезнь может установить через 14-20 дней после ее манифестации. Нередко выявляется повышение в пять и более раз. Повышенный уровень держится долго. При снижении говорят о ремиссии либо о стремительном прогрессировании какого-либо недуга.
2. АСТ (АсАт). Значение возрастает как при печеночных, так и сердечных недугах. Когда АЛТ немного увеличился, а показатель АСТ завышен, то это поражение миокарда, возникновение инфаркта. Когда анализы показывают одинаковое увеличение АЛТ и АсАт, то подозревают выраженный деструктивный процесс, отмирание тканей.

Аминотрансферазы вырабатываются на клеточном уровне, поэтому в норме содержатся только в следовых количествах.

По какой причине возрастает активность?

На фоне повышения активности печеночных трансаминаз подозревают заболевание сердца либо печени.

Высокая концентрация АСТ и/или АЛТ появляется при таких болезнях:

• Рак, гепатиты любого происхождения, жировая инфильтрация, заболевание Вильсона-Коновалова, повреждение миокарда, циррозное поражение, абсцесс в печени. То есть все болезни, которые сопровождаются преобразованием и отмиранием печеночных тканей.
• Паразитарные заболевания. Когда печеночные трансаминазы повышены, то подозревают наличие паразитов в самой печени (альвеококкоз, эхинококкоз) либо в других органах – гельминты в процессе своей жизнедеятельности выделяют токсичные компоненты, которые отравляют печень.
• Травмы печени механического характера. Это может быть падение с высоты, сильный удар или сдавливание туловища, которые приводят к разрыву печени. Проникающее ранение провоцирует абсцесс, отмирание печеночных тканей.
• Негативное влияние лекарств – нестероидные противовоспалительные и антибактериальные лекарства, анаболики, гормональные препараты, барбитураты – они нарушают целостность печеночных тканей, проводят к процессу некротизации.

Вследствие временного – транзиторного повышения активности печеночных трансаминаз подозревают патологии – воспаление в поджелудочной железе, мышечная дистрофия, травмирование скелетных мышц, массовый распад эритроцитов.

Почему понижается?

Снижение АЛТ до 15 ед/л и АСТ до 5 ед/л – серьезное нарушение работы печени. Такие значения выявляют на фоне поздней стадии цирроза, при почечной недостаточности, дефиците пиридоксина, после гемодиализа и при беременности. Требуется экстренная помощь медицинских специалистов.

Симптомы повышения

Существует много патологий печени, которые проявляются схожей клиникой. При повышении АЛТ и АСТ в сыворотке крови выявляются такие симптомы:

1. Вялость и слабость – сохраняются продолжительное время.
2. Нарушение работы пищеварительного тракта.
3. Тошнота, рвота – не зависит от приема пищи.
4. Ухудшение либо потеря аппетита.
5. Тяжесть или дискомфорт в проекции печени, эпигастральной зоне.
6. Увеличение живота, появление подкожных вен.
7. Пожелтение поверхности кожи, слизистых и склер глаз.
8. Изменение цвета урины, фекалий.
9. Повышенная кровоточивость слизистых оболочек.

Активность гепатита по трансаминазам, в частности болезни Боткина можно выявить до наступления желтушного периода – примерно за 7-14 дней. При гепатите B выше АЛТ, чем АСТ.

Роль трансаминаз в диагностике

Исследование АСТ и АЛТ осуществляется посредством изучения венозной крови.

Анализ делают на пустой желудок.

Отклонение от нормальных значений в диагностике имеют доминирующее значение.

Когда концентрация ферментов выше нормы, то подтверждается патология в печени, проводятся дальнейшие исследования.

Нормальные показатели

Для мужчин, женщин и детей существует своя норма. Так, АЛТ для мужчин до 40, женщин до 32 единиц на литр. АСТ в норме для мужчин до 41, женщин до 30 ед/л. У детей вариабельность обусловлена возрастом. Так, до 5 дней АЛТ в норме до 49, а АСТ до 140 ед/л. До полугода нормальное значение АЛТ до 56, а АСТ до 55 ед/л. Примерно до 6 лет идет снижение нормальных показателей, а потом повышение. Норма для ребенка 6-12 лет АЛТ составляет до 39, а АСТ до 50 единиц на литр.

Степени отклонений

Степень тяжести патологического процесса в организме взрослого или ребенка определяется на основании специальной шкалы:

• Умеренная степень подразумевает повышение нормальных показателей в 1,5 раза. Как правило, причиной выступает алкогольная либо вирусная форма гепатита хронического характера.
• Средняя степень – повышение до 10 раз, например, значение 200. Такое значение наблюдается на фоне ишемического поражения железы, при гепатическом некрозе.
• Высокая степень – содержание ферментов больше в 10 раз. Выявляется вследствие шокового или ишемического состояния печени.

Циррозное поражение и вирусный гепатит провоцируют увеличение трансаминаз, что позволяет своевременно обнаружить патологию, назначить адекватное лечение. Максимальная активность по ферментам гепатита определяется на 14-20 день от начала развития недуга, после чего значения постепенно нормализуются.

Повышенный ферментный уровень при хронической форме гепатита не выявляется. Маркеры способны возрастать незначительно. Когда в крови имеются следовые количества, врачи рекомендуют провести повторный анализ.

Дополнительный диагностический критерий

В медицинской практике всегда используется специализированный индекс, который позволяет правильно поставить диагноз, определить заболевание.

Он был разработан ученым из Италии, называется коэффициент де Ритиса.

Рассчитывают как соотношение АСТ к АЛТ. Его значение при здоровой печени составляет 1,33. В норме допускается отклонение до 0,4 в любую из сторон.

Если причиной роста ферментов являются заболевания ССС, то коэффициент высокий, когда проблемы с печенью – индекс уменьшается.

Исследования при повышении трансаминаз

В диагностике недугов печени важны не только печеночные аминотрансферазы, но и другие исследования. Биохимия включает в себя определение других показателей – билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы, альбумины, сахара в крови. Дополнительно выявляют ЛДГ, ГГТ. Поставить правильный диагноз помогают УЗИ, компьютерная томография, МРТ.

Значение трансаминаз в терапии

Чаще всего повышение аминотрансфераз – неблагоприятный диагностический признак, свидетельствующий о разрушении гепатоцитов. Повышенный ферментный уровень может обнаружиться после нормализации значений. Это говорит о развитии новой болезни либо обострении старой патологии – возобновившемся отмирании печеночных клеток.

Высокая концентрация ферментных веществ – это не заболевание, а только показатель, отражающий наличие патологии. Для нормализации значений требуется искоренить основной первоисточник. Проводится лечение обнаруженного недуга. Крайне высокое значение ферментов требует лечения в стационарных условиях.

При патологиях железы схема терапевтического курса обусловлена конкретной болезнью. Так, при вирусной форме гепатита назначаются средства противовирусного свойства, которые отличаются высокой эффективностью в острый период либо на начальном этапе развития. На фоне токсической либо алкогольной формы гепатита требуется симптоматическая терапия.

Когда причиной выступает цирроз печени, механическое травмирование органа, то проводится хирургическое вмешательство, подразумевающее иссечение пострадавших печеночных тканей.

Благодаря высокой восприимчивости показателей врачи могут установить нарушения в железе при отсутствии характерной клинической картины.

Меры профилактики

В качестве профилактики необходимо понизить нагрузку на печень. Врачи дают такие рекомендации – полный отказ от употребления спиртных напитков, диетическое питание, прием гепатопротекторов. При незначительном повышении АЛТ и АСТ помогают народные средства с использованием березовых почек, золототысячника, тысячелистника, аптечной ромашки, зверобоя, обыкновенной пижмы и др. растений.

источник

Интерпретация биохимического анализа крови при патологии печени. Часть 2. Синдром холестаза

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра, сентябрь-октябрь, 2017

М. Г. Ипатова 1,2 к.м.н., Ю. Г. Мухина 1 д.м.н., проф., П. В. Шумилов 1 , д.м.н., проф.
1 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2 Детская городская клиническая больница № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва

Ключевые слова: печень, синдром холестаза, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза, 5-нуклеотидаза, желчные кислоты, билирубин, гепатопротективные препараты
Keywords: liver, cholestatic syndrome, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltranspeptidase, leitinaminopeptidase, 5-nucleotidase, bile acids, bilirubin, hepatoprotective drugs

В статье изложены биохимические лабораторные показатели и их клиническое значение при заболеваниях печени, протекающих с синдромом холестаза. Подробно описаны механизмы действия гепатопротективных препаратов, применяемых при холестатическом синдроме.

Cиндром холестаза – нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. В клинической практике холестаз подразделяют на внутрипеченочный и внепеченочный. Внутрипеченочный холестаз характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. Внутрипеченочный холестаз обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо сочетанием указанных факторов. Длительно сохраняющийся холестаз приводит к развитию билиарного фиброза или цирроза печени [1, 2].

Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лейцинаминопептидаза (ЛАП) и 5-нуклеотидаза. Эти ферменты локализованы в эндотелии желчных протоков и эпителии синусоидов, поэтому при холестазе под влиянием компонентов желчи они переходят в кровь.

Содержание билирубина в крови прогрессивно увеличивается обычно в течение первых 3 недель холестаза, преимущественно за счет конъюгированной фракции.

Наиболее достоверным маркером холестаза является повышение сывороточной концентрации желчных кислот, однако их определение не относится к рутинным диагностическим тестам.

Помимо вышеперечисленных показателей, при холестатическом синдроме повышается уровень липидов: холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов. Однако в терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АСТ, АЛТ может быть более 10 норм.

Для пациентов с врожденными холестатическими заболеваниями важна ранняя диагностика, так как в ряде случаев для эффективного лечения достаточно заместительной терапии препаратами урсодезоксихолевой или холевой кислоты.

Щелочная фосфатаза

Референтные значения ЩФ: для новорожденных – 90–370 Ед/л; для детей до 1 года – 80–470 Ед/л, детей 1–10 лет – 65–360 Ед/л, 10–15 лет – до 440 Ед/л, старше 15 лет – до 130 Ед/л; для беременных в третьем триместре – до 250 Ед/л.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Название ЩФ получила в связи с тем, что для нее оптимальный рН – 8,6– 10,1. Фермент расположен на клеточной мембране и принимает участие в транспорте фосфора. Двухвалентные ионы, такие как Mg2+, Co2+, Mn2+, являются активаторами фермента, Zn2+ входит в структуру активного центра. Фосфаты, бораты, оксалаты подавляют активность всех форм фермента. Период полураспада фермента составляет приблизительно 7 дней. Щелочная фосфатаза содержится практически во всех органах, но максимальная ее активность выявляется в гепатобилиарной системе, костной ткани, кишечнике, плаценте, лактирующей молочной железе. Для диагностических целей чаще всего проводят определение активности костной и печеночной изоформ щелочной фосфатазы [3–5].

Костную щелочную фосфатазу продуцируют остеобласты – крупные одноядерные клетки, лежащие на поверхности костного матрикса в местах интенсивного формирования кости. Видимо, благодаря внеклеточному расположению фермента в процессе кальцификации можно проследить прямую связь между заболеванием кости и активностью фермента в сыворотке крови [6].

Активность печеночной формы фосфатазы наиболее часто повышается вследствие повреждения или деструкции гепатоцитов (печеночно-клеточный механизм) или нарушения транспорта желчи (холестатический механизм). Печеночно-клеточный механизм повышения активности щелочной фосфатазы играет ведущую роль при вирусных и аутоиммунных гепатитах, токсических и лекарственных повреждениях печени [6].

Патологические состояния, при которых повышается ЩФ, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Причины повышения уровня щелочной фосфатазы

Учитывая широкий спектр причин, вызывающих повышение ЩФ, данный фермент необходимо одномоментно смотреть с другими маркерами холестаза (5-нуклеотидазой, лейцинаминопептидазой или гамма-глютамилтранспептидазой). Уровни данных энзимов обычно повышаются параллельно с повышением уровня щелочной фосфатазы у пациентов с заболеваниями печени, но не повышены при патологии костей.

Следует отметить, что физиологическое повышение щелочной фосфатазы отмечается во время интенсивного роста (например, на первом году жизни, у подростков), у женщин в третьем триместре беременности (из-за притока плацентарной щелочной фосфатазы в кровь).

Низкий уровень ЩФ в сыворотке крови отмечается при гипотиреозе, пернициозной анемии, дефиците цинка, врожденной гипофосфатазии.

Гамма-глутамилтранспептидаза

Референтные значения γ-глутамилтранспептидазы: у детей до 1 месяца – до 163, до года – ниже 91, у женщин – 11–32, у мужчин – 18–50 МЕ.

Гамма-глутамилтранспептидаза (гаммаглутамилтрансфераза, ГГТ) катализирует перенос гамма-глутамилового остатка с гамма-глутамилового пептида на аминокислоту, другой пептид или иной субстрат. В организме человека фермент участвует в метаболизме глутатиона – пептида, состоящего из остатков глутаминовой кислоты, цистеина, глицина, который играет важную роль во многих обменных процессах [7].

Наиболее высокая активность ГГТ обнаружена в почках: в 7000 раз выше, чем в сыворотке крови. Содержание ГГТ в сыворотке крови здорового человека обычно незначительно и связано с ее экскрецией из клеток печени, где активность фермента в 200–500 раз выше. Кроме того, ГГТ содержится в клетках поджелудочной железы (в 600 раз выше, чем в сыворотке крови). Незначительная активность фермента регистрируется в кишечнике, головном мозге, сердце, селезенке, простате и скелетных мышцах. В связи с высоким содержанием ГГТ в тканях простаты, активность ГГТ у мужчин примерно на 50% выше, чем у женщин. В клетке ГГТ локализована в мембране, лизосомах и цитоплазме, причем мембранная локализация фермента характерна для клеток с высокой секреторной, экскреторной или (ре-)абсорбционной способностью.

Несмотря на то, что активность фермента наиболее высока в почках, источник сывороточной активности ГГТ – преимущественно гепатобилиарная система. Данный фермент более чувствителен к нарушениям в клетках печени, чем щелочная фосфатаза.

Как правило, при острых гепатитах активность ГГТ повышается раньше, чем активность АСТ и АЛТ. На пике заболевания активность ГГТ ниже (повышена в 2–5 раз), чем активность аминотрансфераз, и нормализуется значительно медленнее. Это позволяет использовать ГГТ для контроля за выздоровлением больного. Наиболее высокую активность ГГТ (в 5–30 раз выше референтного интервала) наблюдают при внутри- и внепеченочном холестазе. Несколько меньшие значения активности фермента регистрируют при первичных опухолях печени. При злокачественных опухолях другой локализации постепенное увеличение активности ГГТ указывает на наличие метастазов в печени. Активность ГГТ может быть использована в качестве маркера рака поджелудочной и предстательной железы, так как отражает ремиссию и рецидивы заболевания [6].

В связи с тем, что ГГT, помимо клеточной мембраны, содержится в микросомах гепатоцитов, лекарственные препараты из группы индукторов микросомального окисления способны стимулировать ее активность. К индукторам микросомальных ферментов печени относятся снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (диклофенак, парацетомол), некоторые антибиотики, гормональные препараты. Поэтому определение активности ГГТ используют для установления гепатотоксичности – она повышается в 90% случаев [6].

В большинстве случаев у таких больных в крови одновременно повышается и активность трансаминаз. Особенно чувствительна активность ГГТ к влиянию на печень длительного потребления алкоголя. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность ГГТ в сыворотке крови коррелирует с количеством принимаемого алкоголя. Тест особенно ценен для контроля лечения алкоголизма. Прекращение приема алкоголя снижает активность фермента приблизительно на 50% в течение 10 дней.

Уровень ГГТ может увеличиваться в 5–15 раз и при острых и хронических панкреатитах, а также в случаях злокачественных заболеваний поджелудочной железы. Наиболее значимые патологические состояния, вызывающие повышение ее активности, приведены ниже:

• обтурация внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков;
• заболевания печени (острые и хронические гепатиты, лекарственные поражения печени, цирроз печени, опухоли и метастазы в печень);
• панкреатиты и опухоли поджелудочной железы;
• интоксикация этанолом (даже при умеренном употреблении алкоголя).

Лейцинаминопептидаза

Референтные значения лейцинаминопептидазы в норме – 15–40 МЕ/л.

Лейцинаминопептидаза (ЛАП) – это протеолитический фермент, гидролизирующий тканевые аминокислоты от N-терминальных белков и полипептидов. Этот фермент обнаружен во всех тканях человека. Самые высокие концентрации фермента выявляются в печени (в основном в желчном эпителии), почках, тонкой кишке.

Сывороточную активность ЛАП в клинической практике определяют в основном для подтверждения синдрома холестаза. ЛАП имеет примерно такое же клиническое значение, как и щелочная фосфатаза. Однако активность ЛАП при заболеваниях костной ткани практически не меняется. Поэтому определение ЛАП используется для дифференциальной диагностики заболеваний гепатобилиарной системы и костной ткани, когда повышена активность щелочной фосфатазы. ЛАП повышается при механической желтухе, при метастазах в печень, даже в отсутствии желтухи, тогда как при других заболеваниях печени, например, при гепатите и циррозе, ее активность повышается в значительно меньшей степени.

Активность ЛАП также может повышаться при острых панкреатитах и холециститах, у больных саркоидозом, системной красной волчанкой, инфекционным мононуклеозом, при опухолях различной локализации. Активность ЛАП возрастает на поздних стадиях беременности, что связано с появлением плацентарной формы фермента в сыворотке крови [6].

5-нуклеотидаза (5-НТ)

Референтные значения 5-нуклеотидазы в норме – 2–17 МЕ/л.

5-нуклеотидаза (5-НТ) – фермент, катализирующий гидролиз нуклеотид-5-фосфатов. Фермент распространен во многих тканях организма (печень, мозг, мышцы, почки, легкие, щитовидная железа, аорта). В печени фермент присутствует в желчных канальцах, синусах и клетках Купфера. Повышение активности 5-нуклеотидазы происходит параллельно активности щелочной фосфатазы при холестазах любой локализации, но данный фермент более чувствителен к первичному и вторичному билиарному циррозу, а также к хроническому активному гепатиту [6].

Главное отличие 5-нуклеотидазы от щелочной фосфатазы – отсутствие активности при патологии костной системы.

Желчные кислоты

Референтные значения желчных кислот в норме – 2,5–6,8 мкмоль/л

Желчные кислоты (ЖК) являются надежным маркером холестаза любой этиологии (гепатиты вирусного и токсического генеза, билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, длительная подпеченочная механическая желтуха, поражение печени при алкоголизме, гепатоцеллюлярная карцинома, острый холецистит, муковисцидоз и др.). Прием некоторых групп лекарственных препаратов может влиять на концентрацию желчных кислот в крови.

Так, повышают результат теста циклоспорин, изониазид, метотрексат, рифампицин, фузидиновая кислота понижает холестирамин. При болезнях печени нарушается удаление желчных кислот из крови воротной вены, что обусловлено как поражением паренхимы, так и портокавальными шунтами. Кроме того, желчные кислоты поступают обратно в кровь из поврежденных гепатоцитов или из желчных путей при их обструкции.

С накоплением в тканях токсичных желчных кислот в настоящее время связывают развитие кожного зуда при синдроме холестаза. Выраженность его может быть разной: от эпизодического, не замечаемого пациентом, до тяжелого, инвалидизирующего (например, при первичном билиарном циррозе).

На генетические дефекты синтеза ЖК приходится приблизительно 1–2% холестатических заболеваний (например, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз или болезнь Байлера, дефект амидирования желчных кислот, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот др.) [8].

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (в англоязычной литературе – Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis – PFIC, ПСВХ) представляет собой группу аутосомно-рецессивных заболеваний, которые манифестируют у новорожденных либо в раннем детском возрасте и приводят к формированию цирроза печени в течение, как правило, первого десятилетия жизни (табл. 2).

Таблица 2. Основные характеристики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза и врожденного нарушения синтеза желчных кислот (А.В. Дегтярева, 2016)

В табл. 3 приведены биохимические показатели при разных формах холестаза [5].

Таблица 3. Лабораторные показатели разных форм холестаза.

Примечание: ЩФ – щелочная фосфатаза, ЛАП – лейтиаминопептидаза, ГГТ – гамма-глютмилтранспептидаза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ГлДГ – глутаматдегидрогеназа.

При некоторых холестатических заболеваниях печени, обусловленных дефектом синтеза желчных кислот, уровень ГГТ в сыворотке крови может быть низким или в пределах референтных значений (например, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот).

К дополнительным маркерам холестаза относятся билирубин, холестерин, фосфолипиды и β-липопротеиды. Однако эти показатели могут рассматриваться как маркеры холестаза только при их одновременном повышении с другими биохимическими показателями (ЩФ, ГГТ, 5-НТ, ЛАП).

При выраженном холестазе уровень холестерина может повышаться до 2–4 норм и выше. В свою очередь изолированное повышение холестерина имеет другие причины и не свидетельствует о наличии холестаза у пациента. Учитывая тот факт, что холестерин синтезируется в печени, в случае тяжелой печеночноклеточной недостаточности даже выраженный холестаз может не сопровождаться повышением холестерина (чаще отмечается его снижение в рамках гепатодепрессивного синдрома).

Билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации общего билирубина в сыворотке крови у новорожденных детей на первые сутки жизни – до 68 мкмоль/л, у взрослых – 3,4–20,5 мкмоль/л.

Исследование уровня общего билирубина и его фракций проводят для дифференциальной диагностики желтух. В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в сыворотке крови – неконъюгированный (непрямой) или конъюгированный (прямой), гипербилирубинемию классифицируют как неконъюгированную и конъюгированную, соответственно.

Гипербилирубинемия характерна для многих наследственных заболеваний обмена веществ (дефицит α1-антитрипсина, галактоземия, тирозинемия, болезнь Байлера, пероксисомные заболевания, болезнь Ниманна–Пика и др.).

Прямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения содержания прямого билирубина в сыворотке крови – 0–0,2 мг/дл или 0–3,4 мкмоль/л.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция печеночных клеток, нарушается экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать глюкурониды билирубина, вследствие чего количество непрямого билирубина в крови также увеличивается [5].

При механической желтухе нарушено выделение желчи, что приводит к резкому увеличению содержания прямого билирубина в крови. Несколько повышается в крови и концентрация непрямого билирубина. При гемолитической желтухе содержание прямого билирубина в крови не изменяется.

Преимущественно прямая гипербилирубинемия.

1. Нарушение экскреции билирубина в желчь.
   А. Наследственные нарушения.
   • Синдром Дабина–Джонсона.
   • Синдром Ротора.
   • Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз.

   Б. Приобретенные нарушения.

   • Поражение паренхимы печени (например, при вирусном или лекарственном гепатите, циррозе печени).
   • Прием некоторых препаратов (пероральные контрацептивы, андрогены, хлорпромазин).
   • Алкогольное поражение печени.
   • Сепсис.
   • Послеоперационный период.
   • Парентеральное питание.
   • Холестаз беременных.
2. Патология желчных протоков.
   • Пороки развития желчных путей (стриктуры, атрезия, кисты желчных протоков).
   • Билиарный цирроз печени (первичный или вторичный).
   • Первичный склерозирующий холангит.
   • Болезнь Кароли (врожденное расширение желчных протоков).
   • Холедохолитиаз.
   • Злокачественные новообразования (холангиокарцинома, рак фатерова соска).
   • Гельминтозы (печеночные трематодозы, аскаридоз).

   Б. Сдавление.

   • Злокачественные новообразования (рак поджелудочной железы, лимфомы, метастазы в лимфатические узлы ворот печени).
   • Воспаление (панкреатит).

Непрямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови – менее 3,4–17,1 мкмоль/л.

Исследование непрямого билирубина (НБ) играет важнейшую роль в диагностике гемолитических анемий. Повышение концентрации НБ при гемолитической анемии обусловлено интенсивным его образованием вследствие гемолиза эритроцитов, и печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества глюкуронидов билирубина. Содержание непрямого билирубина повышается при желтухе новорожденных, синдромах Жильбера, Криглера–Найяра. При перечисленных синдромах нарушена конъюгация непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой.

Преимущественно непрямая гипербилирубинемия.

1. Повышенное образование билирубина.
   • Гемолиз.
   • Неэффективный эритропоэз.
   • Талассемия.
2. Сниженный захват билирубина в печени.
   • Длительное голодание.
   • Сепсис.
   • Конкурентная связь белков с лекарствами.
3. Нарушение коньюгации билирубина.
   А. Наследственная недостаточность глюкуронилтрансферазы.
   • Синдром Жильбера.
   • Синдром Криглера–Найяра I типа.
   • Синдром Криглера–Найяра II типа.

   Б. Физиологическая желтуха новорожденных.
   В. Приобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы.

   • Прием некоторых препаратов (например, хлорамфеникола).
   • Желтуха, связанная с грудным вскармливанием.
   • Гипотиреоз.
   • Поражение паренхимы печени (гепатиты, цирроз).

У пациентов с холестазом и гепатобилиарными заболеваниями глюкораниды билирубина способны прочно связываться с альбумином в сыворотке крови. Таким образом, период полураспада этой фракции билирубина вместо 4-часового распада становится равен полураспаду альбумина (14–20 дней)! Это не связано с состоянием печени.

Гепатопротекторные препараты, применяемые при синдроме холестаза, представлены в табл. 4 [10].

Таблица 4. Эффективность гепатопротекторов при синдроме холестаза (по С. В. Морозову с соавт., 2011 и Н. Б. Губергриц, 2012)

Примечание: (+) – положительный терапевтический эффект; (-) – эффект отсутствует.

Механизмы действия гепатопротекторных препаратов при синдроме холестаза

Адеметионин эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК – повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.

Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации ЖК почками, облегчает их прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин понижает выраженность кожного зуда, улучшает биохимические показатели (уровень прямого билирубина, активность ЩФ, аминотрансфераз и др). Разрешен при внутрипеченочном холестазе беременных в III триместре [2; 11; 12].

Побочные действия: гастралгия; диспепсия; изжога; бессонница, аллергические реакции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В12); 1-й и 2-й триместры беременности; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет из-за отсутствия исследований по эффективности и безопасности.

В случае клинической необходимости назначения адеметионина в детской практике вопрос решается через консилиум или при разрешении локального этического комитета при информированном согласии родителей. Наши клинические наблюдения за детьми показали положительный эффект от применения адеметионина в виде снижения ЩФ, ГГТ, нормализации АЛТ и АСТ. Ни у одного из наблюдаемых нами пациентов не было отмечено каких-либо побочных эффектов. Детям до 10 кг назначается 50–100 мг/сут, от 10 до 20 кг 100– 200 мг/сут, выше 20 кг – 200–400 мг/сут [13].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – нетоксичная, третичная, гидрофильная желчная кислота, которая стимулирует билиарную секрецию ЖК и других органических анионов (например, глюкоронидов билирубина, конъюгатов глутатиона) и предотвращает индуцированный гидрофобными ЖК холестаз.

УДХК стимулирует экспрессию транспортных белков, необходимых для билиарной секреции в гепатоците, а также продвижение и включение транспортных молекул в каналикулярную мембрану. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков [2; 14; 15].

Побочные действия: неоформленный стул; аллергические реакции; при лечении первичного билиарного цирроза очень редко – острые боли в правой верхней части живота. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза очень редко – декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни; нефункционирующий желчный пузырь; острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника; цирроз печени в стадии декомпенсации; выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы.

Важно отметить, что согласно рекомендациям EASL и РГА УДХК является препаратом выбора при практически любых заболеваниях, протекающих с синдромом холестаза (табл. 5) [2].

Таблица 5. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по применению УДХК при холестазах (по В. Т. Ивашкину с соавт., 2015)

Для ускорения нормализации лабораторных показателей и уменьшения клинических проявлений холестаза целесообразно комбинированное лечение адеметионином (предпочтительно в парентеральной форме) с УДХК.

Все больные с холестазом должны принимать препараты кальция и витамин D перорально в качестве составной части программы по предупреждению остеопороза. В случаях выраженного холестаза при наличии стеатореи или доказанном низком уровне жирорастворимых витаминов следует назначить витамины А, Е и К per os [2].

источник