Распад гема — многостадийный процесс
За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.
Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.
Синтез билирубина
В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.
Реакции распада гемоглобина и образования билирубина
Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Строение билирубина
Выведение билирубина
Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.
Этапы метаболизма билирубина в организме
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно — и диглюкурониды . Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.
Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.
Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида
Строение билирубин-диглюкуронида
(прямой билирубин)
После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.
Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой) , попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой) , попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).
Термины «связанный«, «конъюгированный«, «свободный«, «несвязанный» отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).
Термины «прямой» и «непрямой» введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую , без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.
Превращение в кишечнике
В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена ( уробилиногена ). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.
Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена . Далее
- малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
- незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
- однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин , окрашивая кал,
- аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин .
источник
Определение, классификация желтухи
Желтуха — это синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов, слизистых оболочек и склер, обусловленный повышенным накоплением билирубина в сыворотке крови, а также других жидкостях и тканях организма.
Выявление желтухи не представляет трудностей, т.к. это хорошо заметный признак, обращающий на себя внимание не только медицинских работников, но и самого больного и окружающих его. Всегда значительно сложнее выяснить ее причину, т.к. желтуха наблюдается при многих как инфекционных, так и неинфекционных заболеваниях. Часто больные с механической желтухой ошибочно госпитализируются в инфекционный стационар с подозрением на инфекционный характер, что приводит к запоздалой диагностике и упущению времени для оптимального вмешательства.
В зависимости от первичной локализации патологического процесса, приводящего к развитию желтухи, и механизма возникновения выделяют следующие виды желтухи:
• Надпеченочная или гемолитическая желтуха — вызвана главным образом повышенной продукцией билирубина в связи с усилением распада эритроцитов и реже при нарушении плазменного транспорта билирубина. К ней относятся различные типы гемолитической желтухи — врожденные дефекты эритроцитов, аутоиммунные гемолитические желтухи, ассоциированные с В12- (фолиево-) дефицитной анемией, рассасывающиеся массивные гематомы, инфаркты, различного рода интоксикации, отравления. Повышенный гемолиз независимо от его этиологии всегда приводит к характерной клинической триаде: анемия, желтуха с лимонным оттенком, спленомегалия.
• Печеночная или паренхиматозная желтуха — обусловлена поражением гепатоцитов и/или холангиол. По ведущему механизму можно выделить несколько вариантов печеночных желтух. Она может быть связана с нарушением экскреции и захвата билирубина, регургитацией билирубина. Это наблюдается при остром и хроническом гепатитах, гепатозе, циррозе печени (печеночно-клеточная желтуха). В других случаях нарушаются экскреция билирубина и регургитация его. Подобный тип отмечается при холестатическом гепатите, первичном билиарном циррозе печени, идиопатическом доброкачественном возвратном холестазе, при печеночно-клеточных поражениях (холестатическая печеночная желтуха). В основе желтух может лежать нарушение конъюгации и захвата билирубина. Это отмечается при энзимопатической желтухе при синдромах Жильбера, Криглера-Найяра. Печеночная желтуха может быть связана с нарушением экскреции билирубина, например при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора.
• Механическая или обтурационная желтуха — осложнение патологических процессов, нарушающих отток желчи на различных уровнях желчевыводящих протоков.
Обмен билирубина в организме
Основной источник билирубина — гемоглобин. Он превращается в билирубин в клетках ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом в печени, селезенке, костном мозге. За сутки распадается примерно 1% эритроцитов и из их гемоглобина образуется 10–300 мг билирубина. Приблизительно 20% билирубина образуется не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других гемсодержащих веществ, этот билирубин называется шунтовым или ранним. Он образуется из гемоглобина распадающихся в костном мозге эритробластов, незрелых ретикулоцитов, из миоглобина и др.
При разрушении эритроцитов гемоглобин расщепляется на глобин, железосодержащий гемосидерин и не содержащий железа гематоидин. Глобин распадается на аминокислоты и снова идет на построение белков организма. Железо подвергается окислению и снова используется организмом в виде ферритина. Гематоидин (порфириновое кольцо) превращается через стадию биливердина в билирубин.
Образующийся билирубин поступает в кровь. Так как он не растворим в воде при физиологическом pH крови, то для транспортировки в крови он связывается с носителем — главным образом, альбумином.
Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина: захват из крови гепатоцитами, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного (конъюгированного) билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Перенос билирубина из плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах. Свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин отщепляется от альбумина в цитоплазматической мембране, внутриклеточные протеины гепатоцита захватывают билирубин и ускоряют его перенес в гепатоцит.
Поступив в гепатоцит, непрямой (неконъюгированный) билирубин переносится в мембраны эндоплазматической сети, где связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что делает возможным переход его в желчь, фильтрацию в почках и обеспечивает быструю (прямую) реакцию с диазореактивом (прямой, конъюгированный, связанный билирубин).
Далее билирубин выделяется из печени в желчь. Экскреция билирубина из гепатоцита в желчь находится под контролем гормонов гипофиза и щитовидной железы. Билирубин в желчи входит в состав макромолекулярных агрегатов (мицелл), состоящих из холестерина, фосфолипидов, желчных кислот и незначительного количества белка.
Желчь течет согласно градиенту давления: печень выделяет желчь при давлении 300–350 мм.водн.ст., далее она накапливается в пузыре, который сокращаясь, создает давление 200–250 мм.вод.ст, что достаточно для свободного истечения желчи в ДПК при условии расслабления сфинктера Одди.
Билирубин поступает в кишечник и под действием бактериальных дегидрогеназ превращается в мезобилиноген и уробилиногеновые тельца: уробилиноген и стеркобилиноген. Основное количество уробилиногена из кишечника выделяется с калом в виде стеркобилиногена (60–80 мг в сутки), на воздухе превращающегося в стеркобилин, что окрашивает кал в коричневый цвет. Часть уробилиногена всасывается через стенку кишечника и попадает в воротную вену, затем в печень, где расщепляется. Здоровая печень полностью расщепляет уробилин, поэтому в норме в моче он не определяется.
Часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен попадает в общий кровоток и выводится почками (около 4 мг в сутки), придавая моче нормальный соломенно-желтый цвет.
Нормальное содержание билирубина в крови:
непрямой (неконъюгированный, свободный): 4–16 мкмоль/л (75–85% от общего);.
прямой (конъюгированный, связанный): 1–5 мкмоль/л (15–25% от общего).
Повышение уровня общего билирубина в крови (гипербилирубинемия) свыше 27–34 мкмоль/л приводит к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется желтушным окрашиванием. Тяжесть желтухи обычно соответствует уровню билирубинемии (легкая форма — до 85 мкмоль/л, среднетяжелая — 86–169 мкмоль/л, тяжелая форма — свыше 170 мкмоль/л). При полном блоке желчных протоков ежедневно происходит повышение уровня билирубина на 30–40 мкмоль/ч (до уровня 150 мкмоль/л, далее скорость снижается).
Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Сначала обнаруживается желтое окрашивание склер, несколько позднее кожных покровов. Накапливаясь в коже и слизистой, билирубин в сочетании с другими пигментами прокрашивает их в светло-желтый цвет с красноватым оттенком. В дальнейшем происходит окисление билирубина в биливердин, и желтуха приобретает зеленоватый оттенок. При длительном существовании желтухи кожные покровы приобретают черновато-бронзовую окраску. Таким образом, осмотр больного позволяет решить вопрос о длительности желтухи.
источник
Обмен билирубина в организме человека: норма и патологии
Врачи различных специализаций должны владеть знаниями касательно обмена билирубина в организме человека в нормальном режиме и при патологических нарушениях. При нарушении нормального процесса обмена билирубина происходит появление такого симптома, как желтуха. На начальных этапах нарушение обмена пигмента способны выявить только лабораторные исследования. Одним из главных таких исследований является биохимический анализ сыворотки крови.
Билирубин — это желчный пигмент. Является продуктом распада гемсодержащих соединений организма, который путем множественных превращений экскретируется из организма человека почками и ЖКТ.
У взрослого человека за сутки образуется около 250-400 мг билирубина. В норме билирубин образуется из гема в органах РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), преимущественно в селезенке и костном мозге, путем гемолиза. Более 80% пигмента образуется из гемоглобина, а остальные 20% из других гемсодержащих соединений (миоглобина, цитохромов).
Порфириновое кольцо гема под действием фермента гемоксигеназы окисляется, теряя атом железа, превращается в вердоглобин. А затем в биливердин, который восстанавливается (с помощью фермента биливердинредуктаза) до непрямого билирубина (НБ), являющегося нерастворимым в воде соединением (синоним: неконъюгированный билирубин, т. е. не связанный с глюкуроновой кислотой).
В плазме крови непрямой билирубин связывается в прочный комплекс с альбумином, который транспортирует его в печень. В печени НБ превращается в прямой билирубин (ПБ). Наглядно это можно увидеть на рисунке 2. Весь этот процесс протекает в 3 этапа:
- 1. Происходит захват гепатоцитом (клетка печени) непрямого билирубина после отщепления от альбумина.
- 2. Затем протекает конъюгация НБ с превращением в билирубин-глюкуронид (прямой или связанный билирубин).
- 3. И в самом конце экскреция образовавшегося прямого билирубина из гепатоцита в желчные канальцы (оттуда в желчевыводящие пути).
Второй этап проходит с помощью фермента — УДФГТ (уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза или, говоря простым языком, глюкуронилтрансфераза).
Попав в двенадцатиперстную кишку в составе желчи, от прямого билирубина отщепляется 2-УДФ-глюкуроновая кислота и образуется мезобилирубин. В конечных отделах тонкого кишечника мезобилирубин под действием микрофлоры восстанавливается до уробилиногена.
20% последнего всасывается через мезентериальные сосуды и попадает снова в печень, где полностью разрушается до пиррольных соединений. А остальная часть уробилиногена в толстом кишечнике восстанавливается до стеркобилиногена.
80% стеркобилиногена выделяется с калом, который под действием воздуха превращается в стеркобилин. А 20% стеркобилиногена всасывается через средние и нижние геморрагические вены в кровоток. Оттуда уже соединение покидает организм в составе мочи и в виде стеркобилина.
Сравнительная характеристика непрямого и прямого билирубина:
источник
Схема обмена билирубина: концентрация вещества в норме и причины нарушения
Организм человека – сложная система, имеющая молекулярный биологический состав. Изучение всех процессов, изменений, преобразований проводится при постановке диагноза в случае разных нарушений. Обмен билирубина – показатель работы набора органов, систем нашего организма. О схеме его протекания вы узнаете далее.
Билирубин – химический элемент, имеющий вид твердых кристаллов. Плавление осуществляется при высоких температурах (у щелочей она ниже). Благодаря уникальной структуре кристаллической решетки, растворимость у вещества хорошая только в жирах разных видов (молекулы относятся к категории липофильных веществ), в органике, воде ничего с билирубином не происходит.
Билирубин токсичен, поскольку он оказывает влияние на процессы энергообразования митохондрий, способен проходить через мембраны клеток и притягивать протоны водорода.
Схема обмена билирубина
Билирубин можно получать только из гема. Соединение имеет комплексную структуру и включает в себя целый набор компонентов, хотя значительная часть вещества получается в ходе метаболизма эритроцитарного гема. Такие клетки есть в разных органах и частях организма, но максимальное их количество сосредотачивается в селезенке (за это она получила негласное название кладбища эритроцитов).
Спустя 4 месяца кровяные клетки поглощают структуры макрофага, аналогичные процессы запускаются в результате мембранных деформаций. Когда клетка эритроцита проникнет в макрофага, ферменты макрофага начнут активно разрушаться с разложением на составляющие части.
Этапы превращений:
- Сначала из гемоглобина под воздействием гемоксигеназа получается гем с аминокислотными остатками, которые транспортируются к ретикулярной сетке, где синтезируются на белки.
- Гем утрачивает ион железа, кислород, пару водорода, молекула, которая первоначально имеет кольцевую форму, становится линейной.
- При биливердинредуктазе образуются билирубины, когда преобразования будут завершены, молекулы вещества выходят из клеток макрофагов и проникают в кровоток.
Кровь
Эритроцитрная клеточная структура живет примерно полгода, потом она начинает разрушаться с высвобождением гемоглобина и разложением последнего на отдельные части. Обмен билирубина всегда начинается именно с распада гемоглобинов, протекают процессы преимущественно в клетках фагоцитов мононуклеарного типа, купферовских структурах селезенки, печени. Возможно течение в гистиоцитах соединительно-тканных структур независимо от органа локализации.
На практике по этой причине гемоглобин и его структуры начинают преобразовываться с образованием пигментов желчной категории абсолютно везде, где имеется выход из кровяного яруса для кровяных телец – это могут быть кровотечения, развивающиеся в результате травм сосудов, в прилегающие ткани, с дальнейшим образованием гематомного структурного соединения.
Изменениями оттенка синяк тоже обязан билирубину – сначала гематома красная, потом зеленеет, желтеет, а по мере рассасывания становится красной с коричневым оттенком (главный пигмент билирубина).
Все химические процессы, в которых участвует гемоглобиновые структуры, подробно изучены современной медициной. Сначала разрывается метиновый мост кольца, а атомы железа изменяют свою первоначальную структуру. Происходит это с образованием соединения зеленого оттенка – вердоглобина.
Далее от молекулы ведоглобина отщепляется белок глобин, атом железа, и получается биливердин – бесцветное вещество, со структурной точки зрения имеющее вид кольцевой цепочки (кольца 4, между собой они соединяются мостиками метин).
Биливердин постепенно начинает восстановление, притягивает к себе атомы водорода. В итоге получается и сам билирубин – токсичное соединение, наиболее пагубное влияние которое оказывает на клетки ЦНС.
Образуемый в макрофагах в периферической зоне билирубин связывает плазменный кровяной белок, направляющий его затем по схеме обмена в печень. Транспорт альбумина относительно билирубина очень важен, поскольку он отвечает за удаление вещества сначала из определенных тканей, а потом в целом из системы человеческого организма.
Связанные с изменением показателей концентраций альбумина в крови изменения нарушают нормальный транспорт пигмента в печень, вызывают его накопление в крови, тканевых соединительных структурах.
У только что рожденных малышей часто встречаются физиожелтушки, которые можно купировать по мере естественных процессов синтеза билирубиновых телец.
Встречаются желтухи лекарственного типа, которые развиваются по причине конкурентного взаимодействия фармацевтических средств с альбумином, не дают завязываться нормальным билирубиновым связям.
Альбумины с билирубинами в связке – это свободные непрямое билирубины. Данный класс определяется особенным типом химической реакции, отвечающей за показатели концентрации вещества в кровотоке. Частица с диазореактивами во взаимодействии участия не принимает.
Реакции начинаются только после прохождения свободным билирубином контакта со специальным агентом, который переведет его в полностью растворимую форму. Основные агенты – это кофеин, медицинский спирт.
Печень
Билирубины свободной формы избирательно поглощают в клетках печени гепатоциты крови, рушатся альбуминовые связи и начинается реакция взаимодействия с кислотой глюкурона с дальнейшим получением билирубинглюкуронидов.
В процессе участвуют мембраны с гладкой поверхностью и ферменты УДФ. Конъюгация переводит нерастворимые билирубины в растворимые состояния, что приводит к активному выведению желчи. Доля билирубинглюкуронида, реэкскретируемого в кровь, незначительна – она не превышает 25%.
Билирубинглюкуронид в норме представляет собой отдельный тип формы вещества красного оттенка, которая из организма выводится постоянно. То есть речь идет о связанном, конъюгированном, прямом веществе.
После транспорта до кишечника вещества билирубинглюкурониды попадают под воздействие местной микрофлоры, запускаются процессы их активного расщепления на составляющие, одной из которых и является билирубин. Освободившееся вещество подвергается дополнительным ферментным преобразованиям.
Один из этапов – получение уробилиногенов с мезобилирубинами. Находящийся внутри тонкой кишки уробилиноген по вене воротного направления транспортируется в печень и полностью расщепляется там на отдельные составляющие.
Мезобилирубины, попадая в толстый отдел кишечника, начинает преобразовываться в стеркобилиноген. Отдельная его доля в дистальной части засасывается по венозной структурной системе в кровооборот организма общего типа (системный). Кровь несет компонент к органам выделительной системы, после чего вещество выходит в составе мочи.
Стеркобилиногенный компонент в результате взаимодействия со световыми лучами, молекулами кислорода преобразовывается в стеркобилин – пигментирующий в соломенный желтый оттенок мочу компонент. Именно стеркобилин с точки зрения химической структуры придает моче оттенок (а не уробилиновое вещество, как часто говорят).
Сывороточная структура крови содержит:
- 3 части свободного непрямого вещества;
- 1 часть связанного билирубина.
В составе мочи могут присутствовать остатки (следы) уробилиноидов.
При патологических состояниях обнаруживается прямой, непрямого билирубина в моче быть не может, поскольку альбуминовые связи препятствуют нормальным процессам фильтрации в почечных мембранах.
Диагностика
Какая концентрация билирубина в организме, можно определить по крови, намного реже по моче. Биохимическая проба показывает общее содержание пигментного вещества, его прямую форму. Непрямое вещество обычно высчитывают из данных значений. То есть для получения точных результатов нужно сдать не один анализ, а несколько.
Существуют способы экспресс-диагностики для получения немедленных результатов – буквально в течение пары часов после забора проб. При наличии симптомов желтухи специальный анализ позволяет врачу обнаружить причину проблемы и начать правильное лечение.
Для обнаружения пигмента в моче делается стандартный анализ. Минимальна вероятность ошибки при работе с автоматическими системами-анализаторами. Исследование точный диагноз поставить не может, зато врачу будет проще понять общую картину, дать прогноз заболевания.
Кровь берется венозная, натощак, лучше всего сдавать ее до приема пищи с утра или через несколько часов после совсем легкой трапезы. Требования для забора мочи стандартные – рекомендуем соблюдать их, чтобы получить корректные данные.
Собирайте мочу в стерильный контейнер, первую струю пропускайте, предварительно примите душ, чтобы в анализ не попали лишние вещества, частички, бактерии слизистых оболочек.
Причины увеличения концентрации билирубина
Концентрацию вещества в крови увеличивают следующие факторы:
- усиленное разрушение эритроцитов;
- неправильная переработка билирубина;
- проблемы с оттоком желчи.
Если эритроциты разрушаются слишком быстро, резко возрастает содержание гемоглобина и, соответственно, билирубина непрямого типа. Происходит это на фоне соответствующих системных заболеваний вроде анемии.
Обычно начинают желтеть склеры, слизистые, кожа, беспокоят мигрени и повышенная температура тела. Может темнеть моча, развиваться быстрая утомляемость.
Симптомы – тяжесть под правым ребром, отрыжка с горечью, темная моча, светлый кал. Иногда причину следует искать в наследственных ферментных проблемах.
У новорожденных содержание билирубина всегда выше нормы, поскольку в организме ребенка происходят активные процессы разрушения эритроцитов. Пока ребенок находится в утробе матери, в его эритроцитах присутствовал плодный гемоглобин – такой, как у взрослых.
В норме состояние новорожденного нормализуется в первые сутки. Если этого не происходит, ставится диагноз патологической желтухи и назначается соответствующее лечение. У беременных обычно содержание билирубина норму не превышает, но в последнем триместре соответствующие изменения происходить могут.
Негативные результаты анализов указывают на нарушенный отток желчи и необходимость лечения. Рекомендовано комплексное обследование.
При повышенных концентрациях билирубина нужно определить причину усиленного разрушения эритроцитов. Если имеют место быть печеночные патологии, то повышение билирубина – только симптом, а лечить нужно первичное заболевание.
При проблемах с оттоком желчи врач назначает схему терапии, которая способствует ее нормализации и, соответственно, приводит к восстановлению нормального уровня билирубина в крови. Детям назначают активаторы и индукторы печеночных ферментов вроде фенобарбитала.
Решение о необходимости лечения новорожденного должен принимать врач, самостоятельно давать ребенку препараты, потому что вам кажется, что они необходимы, нельзя.
Имеются противопоказания. Необходимо проконсультироваться со специалистом.
источник