Опыт применения фитопрепарата «Циклодинон» («Агнукастон») у пациеток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактинемией
Опубликовано в журнале:
«Проблемы репродукции», 2005, №5, с. 1-4
В.П. Сметник, Л.Б. Бутарева
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И. Кулаков), Москва
Представлены результаты использования фитопрепарата Циклодинон (Агнукастон), обладающего пролактинингибирующим влиянием, у пациенток репродуктивного возраста с недостаточностью функции желтого тела, обусловленной гиперпролактинемией. Терапевтическая эффективность его подтверждена нормализацией исходно повышенного уровней пролактина и пониженного прогестерона с одновременным восстановлением ритма менструаций.
Ключевые слова: пролактин, гиперпролактинемия, олигоменорея, недостаточность лютеиновой фазы, Agnus castus.
Среди многочисленных лекарственных растений, обладающих тропностью к нейроэдокринной системе человека и животных, в последнее десятилетие особое внимание уделяется Agnus Castus. Vitex agnus castus (Прутняк, «Монаший перец», Авраамово дерево), принадлежит к семейству вербеновых (Verbenaceae). Природный ареал произрастания – Средиземноморье, Крым, Африка, наиболее теплые регионы Азии и Америки.
Для лечебных целей используются плоды Agnus Castus (АК), содержащие иридоиды, флавоноиды и эфирные масла [25].
Первые упоминания об использовании вытяжек из плодов АК относят к античным временам. Подтверждения тому можно найти в работах Гиппократа (IV век до р.х.), который предписывал АК для борьбы с маточными кровотечениями и «ускорения отхождения последа».
Диоскорид Педаний, греческий военный врач и натуралист (1 в. н. э), один из основателей ботаники как науки, описал терапевтические свойства АК при воспалительных заболеваниях женских половых органов.
В народной медицине Витекс служит средством для подавления сексуального возбуждения. В своей книге о травах, изданной в 1697 г., Адам Лоницерус пишет: «Кто этими листьями устелет свое ложе, у того они отгонят все плотские соблазны». В гербариях Лоницеруса и Маттиолиса плоды и листья АК фигурируют как галактогога и аменогога [15].
В последнее время широкое применение экстрактов АК стало возможным после изучения их фармакологических свойств и открытия у пяти выделенных из липофильных фракций бициклических дитерпенов веществ, обладающих допаминергической активностью и селективным сродством к экстрогеновым рецепторам Р-подтипа. Последние, как известно, участвуют в регуляции жирового обмена, не оказывают влияния на матку и обмен в костной ткани, определяемый по уровню остеокальцина и щелочной фосфатазы [15, 18].
В экспериментах in vitro показано, что экстракты АК, обладая высоким сродством к Д2 эндорфинным рецепторам, ингибируют высвобождение пролактина (ПРЛ) из культуры пролактотрофных клеток гипофиза и этот эффект нейтрализуется антагонистом допамина — галоперидолом [24, 25, 27].
Многочисленные клинико-лабораторные исследования последних лет демонстрируют успешное применение АК и мастодинона, в состав которого входит АК, при лечении латентной гиперпролактинемии (ГП) и мастодинии, предменструального и климактерического синдромов [3, 17, 19].
Так, Rao G.M. et al (1997) в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании показали, что у пациенток с циклической масталгией отмечается достоверное снижение исходно повышенного ТРГ-стимулированного уровня ПРЛ наряду с эффективностью в отношении болей в молочных железах. Кроме того, также зафиксировано параллельное со значительным повышением уровня прогестерона (Р) по сравнению с таковым при использовании плацебо увеличение вдвое продолжительности лютеиновой фазы менструального цикла [23].
Таким образом, вышеизложенные данные послужили основанием для использования фитопрепарата Циклодинон (Агнукастон) (содержащего 20 мг активного АК, фирма Бионорика АГ, Германия) у пациенток с недостаточностью функции желтого тела, обусловленной относительной гиперпролактинемией, с целью коррекции имеющихся нарушений и оценки клинической эффективности и переносимости препарата.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Комплексному клинико-лабораторному обследованию подверглись 20 пациенток в возрасте от 25 до 41 (30,0±0,9) года с относительной гиперпролактинемией и страдающих нарушениями менструального цикла различного характера.
Критериями для включения в исследование являлись:
- отмена в течение 3-х и более месяцев, предшествующих проводимому обследованию, гормонотерапии и других медикаментов, влияющих на уровень половых стероидов и ПРЛ;
- отсутствие сопутствующей эндокринной патологии (нарушения функции щитовидной железы);
- исключение рака молочной железы, эндометрия или других гормонозависимых опухолей;
- исключение беременности;
- наличие маточных кровотечений неясного генеза;
- непереносимость препарата.
Группу контроля составили 15 соматически здоровых женщин в возрасте от 24 до 26 лет.
У находившихся под наблюдением больных жалобы, заставившие обратиться к гинекологу, были следующими:
- изменение ритма менструаций по типу олигоменореи (задержки от 7 до 14 дней) (20);
- скудные менструации (7);
- головные боли по типу мигрени (3), головокружения (3), слабость (2);
- предменструальные боли и нагрубание молочных желез (8);
- отсутствие беременности от 2 до 3,7 лет (5);
- психо-эмоциональные и вегето-сосудистые расстройства (5).
При выполнении работы наряду с общеклиническим обследованием, включающим подробное изучение анамнеза, особенностей менструального цикла, репродуктивной функции, общий и гинекологический осмотр, также использовали радиоиммунологические методы при исследовании сывоторочных концентраций ПРЛ, эстрадиола (Е2), Р. Учитывая наличие суточных ритмов секреции ПРЛ, забор крови осуществляли спустя 3-4 часа после пробуждения пациентки [13]. В качестве нормативных значений использовали пределы нормы, разработанные в лаборатории эндокринологии НЦ АГ и П РАМН (табл. 1).
Таблица 1. Нормативные значения концентрации гормонов в сыворотке крови
| гормон | фолликулиновая фаза (I) | лютеиновая фаза (II) |
| ПРЛ мМЕ/л | 120-500 | 120-500 |
| Е2 пмоль/л | 150-480 | 280-940 |
| Р нмоль/л | 1,8-2,2 | 9-83 |
Также как и гормональные на 4-5 и 20-21 дни спонтанной менструации всем обследованным до начала и после завершения 3-х месячной терапии Циклодиноном (Агнукастоном) производилось эхографическое исследование органов малого таза на аппарате «Aspen» (фирмы Acuson, США) с использованием мультичастотного 4,0-6,0-8,0 МГц трансвагинального датчика. Все исследования осуществлялись в первой половине суток, по методике опорожненного мочевого пузыря. С помощью этого же аппарата и линейным датчиком частотой 7-10 МГц обследовали состояние молочных желез.
Для исключения опухолевого генеза ГП магнитно-резонансно-томографическое (МРТ) обследование проводили на оборудовании «Magnetom Impact» (Siemens) c контрастным усилением «Magnevit».
При статистической обработке данных применяли прикладные программы «Статистика» пакета MATLAB 5,3. Достоверность различий в группах определена по t-критерию Стьюдента, различия считались достоверными при рОбъективизация эффективности лечения оценена путем математического расчета динамики гормональных параметров (в процентах) по формуле:
(средний начальный показатель – средний конечный показатель/средний конечный показатель) х 100% [21]
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В соответствии с поставленной целью комплексное клинико-лабораторное обследование проведено у 20 женщин (основная группа) с ГП в возрасте от 25 до 41 года (30,9±0,9 лет). По данным литературных источников, около 80% больных всех форм ГП – это молодые женщины аналогичного возрастного диапазона [5].
Средний возраст соматически здоровых женщин группы контроля составил 25,5±1,2 года. Ни одна из обследованных обеих групп не имела выраженных метаболических расстройств, о чем свидетельствует нормальный показатель индекса массы тела (18 кг/м2≤ИМТ с 25 кг/м2).
При изучении приморбидного фона у больных с ГП превышения числа перенесенных в детском возрасте инфекционных заболеваний по сравнению с таковыми у обследованных контрольной группы и данными в популяции отмечено не было (р>0,05) (табл. 2) [1].
Таблица 2. Частота перенесенных инфекционных заболеваний и сопутствующей экстрагенитальной патологии у обследованных женщин
| Нозологические формы | Основная группа (n=20) | Группа контроля (n=15) | Данные популяции (%) |
| Корь | 25% (5) | 40% (6) | 80 |
| Краснуха | 15% (3) | 13,3% (2) | 12,6% |
| Инфекционный паротит | 30% (6) | 33,3 (5) | 32,3% |
| Ветряная оспа | 30% (6) | 33,3% (5) | 41,3% |
| Скарлатина | 15% (3) | 26,6% (4) | 41,0% |
| Заболевания ЦНС (инфекционные + травмы головного мозга) | 20% (4) | 6,6% (1) | |
| Артериальная гипертензия | 15% (3) | — | |
| Заболевания органов желудочно-кишечного тракта, в том числе гепато-билиарной системы | 50% (10) | 13,3% (2) | |
| Заболевания органов мочевыделительной системы | 10% (2) | 13,3% (2) |
Вместе с тем, следует отметить, что у 20% из числа обследованных пациенток основной группы имели место заболевания ЦНС и перенесенные травмы головного мозга, после которых у трех развилась транзиторная артериальная гипертензия. Практически у каждой второй пациентки в структуре сопутствующей экстрагенитальной заболеваемости преобладала патология желудочно-кишечного тракта, в том числе гепато-билиарной системы (10 больных). В этом аспекте немаловажен тот факт, что трое из десяти пациенток в течение 2-х предшествующих настоящему обследованию лет перенесли эндоскопическую холицистэктомию по поводу желчно-каменной болезни. У трех других клинические проявления совпали с тяжелыми стрессовыми ситуациями в семье.
Наши данные, как и многочисленные указания в литературе, в том числе и эпидемиологические исследования, подтверждают значимость стрессорного фактора в развитии неопухолевой ГП [8, 16, 20, 22].
К провоцирующим моментам ГП у остальных пациенток, по-видимому, можно отнести 1,5-2-летний прием эстроген-гестагенных оральных контрацептивов. Влияние данной группы препаратов на секрецию ПРЛ общеизвестно и широко отражено в современной литературе. Как эндогенные, так и экзогенные эстрогены, входящие в состав комбинированных оральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормонотерапии, использующихся в пери- и постменопаузальном периоде, активируют эстрогенчувствительный элемент гена ПРЛ и способствуют увеличению синтеза и секреции последнего. Оральные контрацептивы, возможно не вызывают образования пролактином, но способны стимулировать их развитие и функцию и обычно не назначаются пациенткам с такими опухолями [2, 14].
Анализ особенностей менструальной функции показал, что средняя продолжительность цикла составила 39,5±7,3 дня, длительность менструации – от 3 до 5 дней. Кроме того, 7 женщин основной группы обратились по поводу более скудных менструаций. В то время как в группе контроля межменструальный интервал не превышал 28 (26,5±1,2)дней.
Развитие вторичной олигоменореи, типичного проявления ГП, как правило, относят к дебюту заболевания и при неопухолевом генезе частота ее достигает 58,1% [10, 11, 20, 28].
Однако, в литературе имеются указания и на сохранение регулярного ритма менструаций при пятикратном превышении ПРЛ у больных с аденомой гипофиза [12, 16]. В 30-70% случаев гиперпролактинемию сопровождает бесплодие [6, 7, 8, 26].
В наших наблюдениях отсутствие беременности отмечено у 25% пациенток.
В анамнезе остальные 11 (55%) женщин имели от 2 до 6 беременностей, из которых от 1 до 3-х завершились самостоятельными своевременными родами, от 2-х до 4-х – неосложенными искусственными абортами. Остальные 4 (20%) пациентки не планировали беременность.
В процессе изучения основных гормональных параметров, характеризующих стероидную функцию яичников и пролактинсекретирующую аденогипофиза, получены данные, позволившие по степени повышения базального уровня ПРЛ всех обследованных основной группы разделить на две подгруппы (А и В). Так у 13 (65%) пациенток, отнесенных в подгруппу А, показатели среднего исходного уровня ПРЛ находились в диапазоне от 618,0 мМЕ/л до 774,0 мМЕ/л, составив в среднем 698,8 мМЕ/л. У остальных 7 (35%) – данный средний исходный параметр достигал 1066,0 мМЕ/л (1028-1098 мМЕ/л), они и составили подгруппу В. (табл. 3).
Таблица 3. Динамика содержания сывороточных уровней пролактина, эстрадиола и прогестерона до- и на фоне терапии Циклодиноном (Агукастоном)
| Гормон | Средние исходные значения | Средние конечные значения | ||
| Фазы менструального цикла | ||||
| I фаза | II фаза | I фаза | II фаза | |
| Пролактин (мМЕ/л): | ||||
| А подгруппа | 698,8 (618,0-774,0) | 713,1 (566-913) | 498,7 (531-670) | 501,6 (418-513) |
| В подгруппа | 1066,0 (1028-1098) | 1060,0 (1200-1215) | 821,6 (697-907) | 760,0 (696-810) |
| Е2 (nмоль/л): | ||||
| А подгруппа | 159,0 (95-228) | 213,9 (107-350) | ||
| В подгруппа | 163,1 (101-211) | 292,5 (157-295) | ||
| Р (нмоль/л): | ||||
| А подгруппа | 18,5 (3,1-28,1) | 28,3 (18,5-48,7) | ||
| В подгруппа | 8,7 (2,7-19,1) | 22,1 (11,4-47,1) | ||
Как видно из представленных в таблице 3 данных, достоверных различий в содержании средних исходных уровней ПРЛ в I и II фазы менструального цикла у обследованных А и В подгрупп выявлено не было (р>0,05). Однако, у 5 пациенток подгруппы А отмечалось превышение его в 1,2 раза на 20-21 день по сравнению с таковым на 4-5 дни менструального цикла. Полученные сведения согласуются с данными Ю.А. Комаровой (1986), В.П. Сметник и Л.Г. Тумилович (1995) и, по-видимому, могут свидетельствовать об определенной этиологической роли ГП в генезе наблюдаемых у данной когорты пациенток предменструальных психо-эмоциональных расстройств и выраженной циклической масталгии [12, 23].
Подтверждения данного предположения можно найти в сообщениях Nunes M. et al. (1980) также обнаруживших изменения психо-эмоциональной сферы у больных с ГП [22].
Интересен тот факт, что несмотря на объективные различия в базальных уровнях ПРЛ, средние исходные концентрации Е2 по подгруппам существенно не отличались и составили 159,0 nмоль/л для подгруппы А и 163,1 nмоль/ л для подгруппы В. Выявленные исходно пониженные по сравнению с нормативными и в группе контроля уровни Р (18,5 нмоль/л и 8,7 моль/л) – свидетельствовали о недостаточности функции желтого тела.
Вместе с тем показатели средних конечных значений уровня ПРЛ после 3-х месячой терапии Циклодиноном (Агнукастоном) заметно отличались.
Так у пациенток подгруппы А как в раннюю фолликулиновую, так и лютеиновую фазы цикла, средние конечные показатели уровня ПРЛ снизились до нормальных значений, составив 498,7 мМЕ/л и 501,6 мМЕ/л – соответственно. В то же время, как показывают результаты обследования, у 7-ми пациенток подгруппы В конечные средние показатели ПРЛ и во II и в I фазы менструального цикла не достигли нормативных отметок, а оставались повышенными от 760 мМе/л до 821,6 мМЕ/л и, соответственно.
Трем пациенткам подгруппы В с конечными показателями уровня ПРЛ от 730 до 907МЕ/л для исключения органических изменений гипофиза произведена МРТ головного мозга с контрастным усилением. Лишь в одном наблюдении картина магнитно-резонансной томографии была подозрительной в отношении микроаденомы за счет ассиметричности и неоднородности структуры гипофиза, ослабления накопления контрастного вещества. В двух других случаях – на основе проведенного исследования опухолевая природа ГП была исключена.
Объективизация эффективности лечения произведена путем математического анализа, результаты которого позволили определить степень снижения уровня ПРЛ и повышения Р для каждой из выделенных подгрупп (табл. 4).
Таблица 4. Показатели динамики сывороточных уровней пролактина и прогестерона на фоне терапии Циклодиноном (Агнукастоном)
| Подгруппы | Степень изменения (%) | |
| I фаза | II фаза | |
| Подгруппа А (n=13) | ||
| пролактин | (-) 39,9 | (-) 42,2 |
| прогестерон | (+) 34,6 | |
| Подгруппа В (n=7) | ||
| пролактин | (-) 29,7 | (-) 39,5 |
| прогестерон | (+) 60,6 | |
Анализируя приведенные выше данные можно заключить, что степени снижения средних исходных уровней ПРЛ в подгруппе А в I и II фазы менструального цикла были соизмеримы и составили 39,9% и 42,2%. В тоже время в подгруппе В отмечалось более, чем полуторократное, по сравнению с подгруппой А, повышение средних конечных показателей Р в лютеиновую фазу менструального цикла (60,6% против 34,6%; рТерапевтическая эффективность применения Циклодинона (Агнукастона) в обеих подгруппах подтверждена не только клиникой (восстановление ритма менструации) и данными эхографического мониторинга (УЗ-признаки произошедшей овуляции, наличие полноценных желтых тел), а также повышением уровней Р на 20-21 дни цикла.
Сопоставляя графики ректальной температуры с концентрацией Р нами были выявлены корреляции лишь в 35% случаев. Это еще раз подтверждает мнение о том, что базальная температура не может служить абсолютно объективным тестом, адекватно отражающим деятельность яичников.
К концу 3 месяца терапии ни в одном из наблюдений не было отмечено увеличения размеров тела матки и прогрессирования аденомиоза (3 случая I-II ст. диффузного аденомиоза), а также миоматозных узлов (2 наблюдения с межмышечным расположением последних 1-1,5 см в диаметре). Во всех случаях на момент завершения терапии состояние эндометрия соответствовало фазам менструального цикла.
Ультразвуковой мониторинг не выявил изменений в эхографической картине соотношения стромального, железистого компонентов и жировой ткани молочной железы до- и после 3-х месячного курса терапии. Вместе с тем, субъективное улучшение в отношении циклической масталгии было констатировано практически у всех 8 пациенток.
Важно отметить тот факт, что у 2 женщин (конечные показатели ПРЛ – 764,0 мМЕ/л, Р – 47 нмоль/л и 560,0 мМЕ/л, 68 нмоль/л, соответственно) страдающих вторичным бесплодием в цикле отмены спонтанно наступили беременности, завершившиеся самостоятельными своевременными родами.
В результате проводимого суточного мониторинга артериального давления резких колебаний его у пациенток как с нормо-, так и гипотонией зафиксировано не было. Всеми отмечалась хорошая переносимость препарата.
Таким образом, резюмируя предварительные данные, касающиеся использования Циклодинона (Агнукастона) у женщин репродуктивного возраста, можно сделать следующие выводы:
- Способность Циклодинона (Агнукастона) эффективно снижать повышенную секрецию пролактина, отражает его «центральное» действие, обусловленное стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы аденогипофиза.
- При относительной функциональной гиперпролактинемии (600-700 мМЕ/л) пролактиингибирующий эффект Циклодинона (Агнукастона) может достигать 100%, при более высоких показателях (от 800 до 1000 мМЕ/л) он не превышает 40%, что, по-видимому, служит показанием для увеличения используемых доз и/или более продолжительной терапии.
- Под влиянием Циклодинона (Агнукастона) наблюдается повышение циклической секреции прогестерона в лютеиновую фазу цикла, что способствует нормализации ритма менструаций.
- Циклодинон (Агнукастон) может рассматриваться альтернативой лечению другими стимуляторами дофаминовых рецепторов при их непереносимости у больных с относительной гиперпролактинемией неопухолевого генеза.
источник