Альдостерон и кортизол в обратной связи

Альдостерон и кортизол в обратной связи

Благодаря более ранним исследованиям предположили, что многие стероиды, включая альдостерон, вызывают не только медленные ответы (с латентным периодом 60-90 мин), опосредованные геномом клетки, включающие транскрипцию гена и синтез новых белков, но и быстрые негеномные ответы, осуществляющиеся в течение секунд и минут.

Эти негеномные влияния предположительно опосредованы взаимодействием стероидов с рецепторами клеточных мембран, сопряженных с системами вторичных посредников в клетке, подобных тем, что служат для передачи сигнала пептидных гормонов. Так, было показано, что альдостерон увеличивает образование цАМФ в клетках гладких мышц сосудов и эпителиоцитах почечных канальцев менее чем через 2 мин — время, слишком короткое для процессов транскрипции и синтеза нового белка. В клетках других типов альдостерон быстро активирует фос-фатидилинозитоловую систему вторичных посредников. Однако структуры рецепторов, ответственных за быстрые ответы альдостерона, точно не определены, и физиологическое значение этих ответов не вполне понятно.

Регуляция секреции альдостерона так тесно переплетается с регуляцией концентрации электролитов во внеклеточной жидкости, объема внеклеточной жидкости, объема крови, артериального давления и многих специфических функций почек, что трудно обсуждать регуляцию продукции альдостерона независимо от этих факторов. Однако здесь нужно отметить наиболее существенные моменты контроля продукции альдостерона.

Регуляция секреции альдостерона клубочковой зоной почки независит от регуляции продукции кортизола и андрогенов пучковой и сетчатой зон.
Известны четыре фактора, играющие наиболее важную роль в продукции альдостерона. Расположим их по степени важности.

1. Увеличение концентрации калия во внеклеточной жидкости резко повышает продукцию альдостерона.
2. Увеличение активности ренин-ангиотензиновой системы (увеличение уровня ангиотензина II) также существенно повышает секрецию альдостерона.
3. Увеличение концентрации натрия во внеклеточной жидкости незначительно снижает продукцию альдостерона.
4. АКТГ аденогипофиза необходим для синтеза альдостерона, но оказывает слабое влияние на регуляцию скорости его секреции.

Из всех этих факторов концентрация ионов калия и ренин-ангиотензиновая система наиболее активны в регуляции продукции альдостерона. Увеличение концентрации калия всего на несколько процентов увеличивает продукцию альдостерона во много раз. Сходным образом активация ренин-ангиотензиновой системы обычно в ответ на снижение объемного кровотока в почке или потерю натрия могут вызвать многократное увеличение продукции альдостерона. В свою очередь, альдостерон действует на почки: (1) помогает им экскретировать избыток ионов калия; (2) увеличивает объем крови и артериальное давление, возвращая активность ренин-ангиотензиновой системы к нормальному уровню. В данном случае механизм обратной связи жизненно важен.

На рисунке показано влияние блокады образования ангиотензина II, вызванной ферментом, ингибирующим превращение ангиотензина на фоне пребывания человека на гипонатриевой диете в течение нескольких недель, которая обычно приводит к увеличению концентрации альдостерона в несколько раз. Заметим, что блокада выработки ангиотензина II существенно снижает концентрацию альдостерона без заметных изменений концентрации кортизола; это указывает на важную роль ангиотензина II в стимуляции секреции альдостерона, когда снижены поступления натрия и объем внеклеточной жидкости.

Напротив, сами влияния концентрации ионов натрия и АКТГ на продукцию альдостерона обычно минимальны. Тем не менее, снижение внеклеточной концентрации ионов натрия на 10-20%, что случается чрезвычайно редко, может удвоить продукцию альдостерона. Даже малого количества АКТГ, продуцируемого аденогипофизом, достаточно для секреции необходимого количества альдостерона, но полное отсутствие АКТГ может значительно снизить синтез альдостерона клубочковой зоной.

источник

надпочечники, пробы

АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Надпочечники состоят из двух морфофункционально самостоятельных эндокринных желез

Гистологически в коре надпочечника выделяют 3 зоны.

1. Клубочковая зона – отсутствует 17α-гидроксилаза (поэтому она лишена способности синтезировать кортизол и андрогены)– вырабатывает альдостерон и дезоксикортикостерон (под контроле ангиотензина II) – Минералокортикоиды

2. Пучковая зона – регулируется АКТГ- глюкокортикоидные гормоны (кортизол, кортикостерон) – Глюкокортикоиды

3. Сетчатая – регулируется АКТГ- вырабатывает половые гормоны ( в основном, андрогены: ДГЭА дегидроэпиандростерон, ДГЭА-с дегидроэпиандростерона сульфат, андростендион)

Кортикостероиды синтезируются из холестерина.

1. Первой реакцией в синтезе стероидных гормонов является конверсия холестерина (С27-стероид) в прегненолон (С21-стероид) путем отщепления 6-й углеродной группы. Ферментный комплекс, катализирующий его, обозначается как P450scc (цитохром), т.е. фермент отщепления боковой цепи.

2. В дальнейшем происходит последовательное гидроксилирование стероидного ядра с образованием большого числа стероидных гормонов

3. В клубочковой зоне отсутствует фермент Р450с17 ( 17а-гидроксилаза /С20-22-лиаза), что делает невозможным синтез в ней кортизола и андрогенов . Фермент Р450с11 ( 11β-гидроксилаза) присутствует только в клубочковой зоне , что делает невозможным синтез альдостерона в пучковой и сетчатой зонах .

Кора надпочечника в функциональном плане может быть разделена на 2 части:

1. АКТГ — независимую клубочковую зону. Секреция альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников регулируется системой ренин-ангиотензин-альдостерон, автономно от эффектов АКТГ аденогипофиза. АКТГ влияет только на начальные стадии биосинтеза минералокортикоидов

*При выпадении секреции АКТГ клубочковая зона, функционирующая автономно (в отличие от пучковой и сетчатой), атрофии не подвергается. Именно с этим связано более мягкое течение вторичной надпочечниковой недостаточности по сравнению с первичной, при которой разрушаются все зоны коры надпочечника.

1. Образование надпочечниковых андрогенов из прегненолона и прогестерона требует предварительного 17α-гидроксилирования, которое невозможно в клубочковой зоне. Микросомная 17,20-десмолаза отщепляет от 17α-гидроксипрегненолона его 2хуглеродную боковую цепь в 17 положении, приводя к образованию ДГЭА.

2. ДГЭА под действием сульфонилкиназы превращается в ДГЭА-сульфат.

3. Андростендион образуется в основном из ДГЭА под действием 17α-гидроксилазы. Андростендион может превращаться в тестостерон, хотя надпочечники секретирует его в минимальном количестве.

Надпочечниковые андрогены (ДГЭА, ДГЭА-с, андростендион) обладают очень слабой андрогенной активностью, и маскулинизирующее влияние этих соединений обусловлено их периферическим превращением в более активные андрогены – тестостерон и дигидротестостерон.

АКТГ стимулирует секрецию андрогенов.

Функцией системы ренин-ангиотензин-альдостерон является:

· регуляция гомеостаза воды, электролитов

· поддержание системного артериального давления.

Ангиотензин II , который сам по себе является наиболее мощным физиологическим вазоконстриктором , стимулирует синтез альдостерона , главным о рганом-мишенью которого является почка , где он усиливает реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках

Альдостерон инкретируется из клубочковой зоны при воздействии 3х стимуляторов: ангиотензина II, калия и в меньшей степени АКТГ. Угнетают секрецию альдостерона допамин, предсердный натрийуретический полипептид, гепарин

2. АКТГ-зависимую пучковую и сетчатую зоны. Для пучковой и сетчатой зон, которые являются частью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы , основным секреторным и трофическим стимулятором является адренокортикотропный гормон (АКТГ), выделение которого регулируется кортикотропинрилизинг-гормоном (КРГ) по принципу отрицательной обратной связи.

Суточная динамика плазменной концентрации кортизола определяется циркадным ритмом секреции АКТГ. Максимальных значений уровни обоих гормонов достигают к 6 ч утра, минимальных — в 20-24 ч.

Предшественник АКТГ — проопиомеланокортин (ПОМК), при расщеплении молекулы которого образуются:

· меланоцитостимулирующий гормон (МСГ)

Глюкокортикоиды оказывают многостороннее действие на обмен веществ:

· Активируют печеночный глюконеогенез

· Стимулируют высвобождение аминокислот — субстратов глюконеогенеза из периферических тканей (мышечной, лимфоидной) за счет усиления катаболизма белков, глюкокортикоиды способствуют

Регуляция секреции – обратная отрицательная связь

1) Гипоталамус секретирует кортиокотропин-рилизинг гормон (КРГ) и аргинин-вазопрессин (АВП). КРГ –главный и основной стимл для инкреции АКТГ, а АВП активируется протеинкиназу С.

2) Гипофиз секретирует АКТГ (тропный гормон для пучковой и сетчатой зон надпочечников), регулирует продукцию кортизола и надпочечниковых андрогенов.

Нейроэндокринная регуляция коры надпочечников складывается из 3-х механизмов: 1) регуляции эпизодической секреции и суточного ритма, 2) реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс, 3) торможения секреции АКТГ кортизолом по механизму обратной связи

· Секреция кортизола низкая в поздние часы, продолжает снижаться во время сна. Затем она начинает увеличиваться, но после пробуждения снова падает. Суточная динамика плазменной концентрации кортизола определяется циркадным ритмом секреции АКТГ. Максимальных значений уровни обоих гормонов достигают к 6 ч утра (5-9 ч), минимальных — в 20-24 ч.

· Суточный ритм секреции меняется в зависимости от:

o Характера сна, цикла свет-темнота, срок приема пищи

o При физическом (тяжелые заболевания, операция, травмы, голодания, лихорадка, тяжелые ожоги, АГ, гипогликемию) и психологическом (страх, эндогенная депрессия, маниакальная стадия МДП) стрессе

o При патологических процессах в ЦНС и гипфизе, с/ме Кушинга, изменении метаболизма кортизола, ХБП, алкоголизме

Обычно максимальный выброс АКТГ происходит между 4 и 6 ч утра, а пик кортизола регистрируется в 8 ч.

Можно выделить 4 основные фазы секреции кортизола :

1. Фаза минимальной секреторной активности — 4 ч до сна и первые 2 ч сна.

3. Фаза основной секреции длится 2 ч до пробуждения и 2 ч после него.

4. Фаза периодической активности — остальное время бодрствования

Ультрадианный ритм (продолжительность менее 24 ч) состоит из 6—9 очередей краткой секреции кортизола с интервалами от 30 до 120 мин. Эта импульсная секреция кортизола длится в течение второй половины периода сна и последующего времени утреннего пробуждения.

Инфрадианный ритм (длительность более 24 ч) характеризуется низкой амплитудой концентрации кортизола и продолжается от недели до нескольких месяцев

· АКТГ и кортизол повышаются в первые минуты стресса (н, операция, падение глюкозы)

· После адреналэктомии реакция АКТГ на стресс усиливается

· Предварительное введение ГКС/усиленная гиперпродукция их при с/ме Кушинга, блокирует реакции АКТГ и кортизола на стресс

· Противовоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) также усиливают инкрецию АКТГ

· Депрессия может сопровождаться высокой концентрацие циркулирующего кортизола (д/д с/ма Кушинга)

Ингибирование по механизму обратной связи: быстрое торможение секреции АКТГ ИЛИ отсроченное и более длительное подавление секреции АКТГ

1) быстрое торможение секреции АКТГ: зависит от скорости повышения уровня глюкокортикоидов, а не от их дозы. Реакция возникает быстро (в первые минуты), продолжается недолго (менее 10 минут) и опосредуется мембранными рецепторами ГКС.

2) отсроченное и более длительное подавление секреции АКТГ: зависит от времени действия ГКС И(!) от их дозы. При длительном введении ГКС уровень АКТГ продолжает снижаться и теряет чувствительность к стимулирующим воздействиям. В конце концов это приводит к полному прекращению секреции КРГ и АКТГ и атрофии пучковой и сетчатой зон коры Н-в. Такое подавление системы ГГН реализуется через классические ГКС рецепторы.

Кортизол и надпочечниковые андрогены в крови

В крови кортизол и Н-вые андрогены находятся в связанной форме с беками плазмы. В связанной форме они неактивны. В слюне связывающие белки отсутствуют, поэтому уровень кортизола в ней отражает концентрацию его свободной формы в крови

Концентрация АКТГ в плазме

Определение уровня АКТГ в плазме проводят для выяснения локализации первичной причины дисфункции надпочечников

1) Первичная надпочечниковая недостаточность: АКТГ повышен.

2) При патологии гипофиза и вторичной надпочечниковой недостаточности: «нормален» или не достигает 10 пг/мл (2,2 пмоль/л)

3) Синдром Кушинга (обусловлен кортизолпродуцирующей опухолью надпочечников): АКТГ

4) Синдром эктопической секреции АКТГ: АКТГ резко повышен/повышен как при болезни Кушинга

5) Врожденная гиперплазия коры надпочечников: резко повышен

Концентрация кортизола в плазме

· N по РИА в 8 утра 80-550 нмоль/л, в 22.00-02.00 – около 80 нмоль/л.

· N кортизола в слюне в 00.00

· на фоне стресса в плазме могут достигать 1100-1665 нмоль/л

· на фоне приема эстрогенов/беременности могут увеличиваться кортизолсвязывающего белка и концентрация общего кортизола в плазме.

Метод определения: радиоиммунологический/высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) – общий кортизол в плазме (связанный и свободный).

В слюне содержится только свободный кортизол

Однократные определения концентрации кортизола в плазме лишены диагностического смысла из-за эпизодической его секреции + фактор стресса.

Кортизол в слюне в поздние ночные часы. Чувствительность

90% (100%), специфичность 90% (96%).

Кортизолсвязывающий белок отсутствует в слюне.

1) синдром Кушинга (нарушен суточный ритм секреции кортизола и его уровень не снижается к 23-24 часам): ≥5,5 ммоль/л (2,0 нг/мл)

Кортикостероиды в моче. Свободный кортизол:

a. определение экскреции св.кортизола с мочой. Метод определения ВЭЖХ — N 14-135 нмоль/сут. РИА –N 50-250 нмоль/сут

Супрессивные пробы с дексаметазоном.

Малая дексаметазоновая проба (1 мг дексаметазона) – чувствительность 95%

В норме дексаметазон (является активным ГКС) подавляет гипофизарную секрецию АКТГ, что приводит к падению ГКС в плазме и моче.

Цель: проверяется сохранность механизма обратной связи в системе ГГН. При синдроме Кушинга этот механизм нарушен, и секреция стероидов при введении дексаметазона не снижается.

Техника: Дексаметазон 1 мг принимают внутрь в 23.00. На следующее утро определяются уровень кортизола в плазме.

Если его уровень оказывается

Если уровень кортизола >276 нмоль/л (в отсутствии причин для ложно+ результата пробы – лица с хроническими/острыми заболеваниями, депрессивные и тревожные состояния, алкоголизм, высокий уровень эстрогенов/беременности, уремии), это указывает на наличие с/ма Кушинга. В этом случае диагноз необходимо подтвердить другими методами.

Большая дексаметазоновая проба (8 мг дексаметазона)

Цель: отличить болезнь Кушинга (гиперсекреция АКТГ гипофизом) от синдрома эктопической секреции АКТГ и опухоли надпочечников (подавления секрекции АКТГ и кортизола при опухолях и эктопии не происходит)

1. короткая проба с высокой дозой дексаметазона: исходно определяют утреннюю конценцентрацию кортизола в плазме. В 23.00 пьют 8 мг дексаметазона. В 8.00 на следующее утром определяют уровень кортизола в плазме. Как правило, при болезни Кушинга концентрация кортизола в плазме оказывается в 2 раза меньше исходной, а при с/ме эктопической секреции АКТГ она либо не снижается, либо снижается в гораздо меньшей степени.

2. Длинная проба с высокой дозой дексаметазона (чувст., специф.

80%): 2 мг дексаметазона внутрь каждые 6 часов в течение 2 суток. ДО и на ВТОРЫЕ СУТКИ приема дексаметазона собирают суточную мочу. При болезни Кушинга экскреция кортизола с мочой снижается более чем на 50% в сравнении с базальной(положительный результат теста), а при опухолях надпочечников/эктопической секреции АКТГ она остается практически на исходно уровне.

Определение резервов гипофиза и надпочечников используют для оценки способности системы ГГН реагировать на стресс.

· АКТГ – прямо стимулирует секрецию кортикостероидов

· Метирапон – ингибирует синтез кортизола и тем самым стимулирует секрецию АКТГ

· Инсулин – вызывая гипогликемию, стимулирует секрецию КРГ и, следовательно, АКТГ

· Диагностика первичной и вторичной НН. Результаты этой пробы отражают максимальную секреторную способность надпочечников.

· Используют синтетический α1-24АКТГ (тетракозактид)

Методика: определение исходного уровня кортизола. в/м или в/в введение 0.25 мг тетракозактида. Определяют кортизол в плазме через 30 или 60 минут после инъекции.

· Нормальные показатели: пик кортизола плазмы более 550 нмоль/л

· Сниженная реакция: слабая реакция НН на острую стимуляцию подтверждает НН. При ПНН ( секреции кортизола снижена, а секреция АКТГ повышена ) исходно надпочечники стимулированы в максимальной степени, и введение экзогенного АКТГ не увеличивает секрецию кортизола (снижение секреторных резервов НН). При ВНН (обусловлена дефицитом АКТГ) пучковая и сетчатая зоны коркового в-ва атрофируются и практически не реагируют на острую стимуляцию АКТГ.

· Нормальная реакция: не исключает частичного дефицита АКТГ (снижение гипофизарного ответа), так как базальная секреция этого тропного гормона может быть достаточной для предотвращения атрофии НН, но не будет возрастать при стрессе. В таких случаях показаны пробы с метирапоном, инсулиновой гипо или КРГ.

Длительная проба со стимуляцией АКТГ – назначений депо-формы или в/в инфузия тетракозактина в течение 24-48 часов – д/д ПНН и ВНН. У здоровых людей к 4-му часу превышает 1000 нмоль/л

Диагностика НН и для оценки гипофизарно-надпочечниковых резервов.

· Метирапон блокирует синтез кортизола, ингибируя 11β-гидроксилазу, которая превращает 11-дезоксикортизол в кортизол. Это стимулирует секрецию АКТГ, который, в свою очередь, увеличивает секрецию 11-дезоксикортизола и его уровень в плазме.

· При подозрении на дефицит гипофизарного АКТГ обычно используют короткую пробу с дексаметазоном.

· Подозрение на ПНН лучше проверять с помощью пробы с АКТГ

· Методика: Метирапон 30 мг/кг вводят внутрь в полночь, а концентрацию 11-дезоксикортизола определяют в крови на следующее утро.

· В N при ночной пробе с метирапоном уровень 11-дезоксикортизола в плазме должен превышать 0,2 нмоль/, а концентрация АКТГ – 22 пмоль/л.

· Сниженная реакция указывает на недостаточность коры Н-в.

Проба с инсулиновой гипогликемией

Сопровождается выбросом КРГ, что приводит к усилению секреции АКТГ и кортизола. Таким образом, оценивается функциональная целостность система ГГН и ее способность реагировать на стресс.

Не выполеняют у: пациентов с ИБС, эпилепсией, тяжелым гипопитуитаризмом (при кортизоле плазмы в 9 ч утра

Методика: в/в введение инсулина в дозе 0,1-0,15(0,2) ЕД/кг массы тела с измерением кортизола плазмы через 0,30,45,60,90 и 120 минут. Адекватная гипо (

В норме прирост уровня кортизола в плазме должен превышать 220 нмоль/л, а его максимальная концентрация – >500 нмоль/л. Уровень АКТГ в плазме в ответ на гипогликемию обычно увеличивается более, чем на 22 пмоль/л.

Лабораторные исследования при гиперкортицизме

Для исключения или подтверждения гиперкортицизма проводят:

• исследование содержания свободного кортизола в суточной моче;

• исследование содержания кортизола в крови или в слюне в ночное время (23:00–24:00);

• малый дексаметазоновый тест.

Для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма выполняют:

• исследование содержания АКТГ в утренние и ночные часы (ритм секреции АКТГ);

• большой дексаметазоновый тест.

Для уточнения источника повышенной продукции АКТГ проводят:

• исследование концентрации АКТГ после раздельной катетеризации каменистых синусов;

Для уточнения состояния и выявления метаболических нарушений проводят:

• биохимический анализ крови (содержание калия, натрия, ионизированного кальция, фосфора, ЩФ, креатинина, мочевины, общего белка, печеночных ферментов);

• определение гликемии натощак и тест на толерантность к глюкозе;

• исследование липидного профиля (концентрация триглицеридов, общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП);

• определение концентрации в сыворотке крови ТТГ, свободного тироксина (Т4), ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона, ДГЭА-С сыворотки;

• посев крови и мочи на стерильность и определение чувствительности к антибиотикам выделенной флоры при воспалительных осложнениях.

• головного мозга и гипофиза (при болезни Иценко–Кушинга) с помощью МРТ;

• надпочечников (при всех вариантах эндогенного гиперкортицизма) с использованием УЗИ, КТ или МРТ;

• других органов и систем (при подозрении на АКТГ-эктопированный синдром), для чего применяют КТ или МРТ органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза, сканирование с меченым октреотидом.

В целях определения степени влияния гиперкортизолемии на органы и системы организма выполняют:

• рентгенографию органов грудной клетки и средостения, грудного и поясничного отделов позвоночника;

• денситометрию поясничного отдела позвоночника, проксимальных отделов бедренных костей;

• УЗИ органов брюшной полости и почек, органов малого таза.

Лабораторные исследования при гипокортицизме

Для оценки состояния организма и косвенного подтверждения гипокортицизма выполняют:

• общий анализ крови (нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия);

• биохимический анализ крови (гипонатриемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипохлоремия).

Для уточнения адекватности продукции кортизола выполняют:

• определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой (несколько раз);

• короткий низкодозированный тест с 1–24 АКТГ.

Для дифференциальной диагностики первичной НН с вторичной/третичной выполняют:

• исследование базальной концентрации АКТГ;

• тест с метапироном (метирапоном);

• тест с инсулиновой гипогликемией;

• тест с тетракозактидом (1–24 АКТГ).

Для уточнения состояния надпочечников выполняют:

При подозрении на вторичный гипокортицизм — МРТ головного мозга.

Основными методами визуализации надпочечников являются КТ и МРТ. В диагностике заболеваний надпочечников эти методы имеют примерно одинаковую информативность. Достоинством КТ

является ее меньшая стоимость. Верхний полюс надпочечника появляется на томографическом срезе на уровне XI-XII грудного позвонка, чаще всего в виде небольшой полоски позади нижней полой вены. Слева от него лежит правая ножка диафрагмы и внутридиафрагмальный отдел брюшной части аорты. Справа расположена правая доля печени. Левый надпочечник обычно виден в виде буквы «Y» или треугольного образования, расположенного кпереди и медиальнее верхнего полюса левой почки. Кпереди от левого надпочечника и позади хвоста поджелудочной железы лежит селезеночная артерия. Корковое и мозговое вещества при КТ и МРТ не дифференцируются. Оба метода позволяют определить размеры надпочечников, выявить патологические образования и оценить их размер и форму (рис. 4.6 и 4.7).

В первую очередь визуализация надпочечников показана при заболеваниях, сопровождающихся гиперкортицизмом. При подозрении на злокачественные опухоли надпочечников предпочтение следует отдавать МРТ, которая позволяет охарактеризовать взаимоотношение надпочечника с окружающими структурами. При УЗИ надпочечники визуализируются плохо; исключение могут составить крупные опухоли более 3 см в диаметре. Значительную ценность в топической диагностике феохромоцитомы представляет сцинтиграфия с 1231-метайодбензилгуанидином (1311-МЙБГ). В диагностике первичного гиперальдостеронизма в ряде случаев используется ангиографическое исследование с селективным забором крови из надпочечниковых вен с целью латерализации поражения.

источник